2002 Fiscal Year Annual Research Report
容量性Ca^<2+>チャネルの新規阻害薬の開発と病態治療への応用
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12557155
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| Research Institution | HIROSHIMA UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
土肥 敏博 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00034182)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森田 克也 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (10116684)
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| Keywords | 容量性Ca^<2+>流入 / SOC / カルシウム / caffeine / theophylline / 気管支 / PACAP / interleukin |
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| Research Abstract |
細胞内Ca^<2+>ストアのCa^<2+>枯渇がCa^<2+>流入を活性化するという容量性Ca^<2+>流入機構(store-operated Ca^<2+>channel : SOC)を担うチャネルは興奮性細胞のみならず,特に,炎症,免疫,唾液腺などにも発現し,その細胞機能発現に重要な役割を果たしている.本研究は,SOCに連関する情報伝達系およびその阻害薬と臨床的意義について検索した.
1 Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide(PACAP)のウシ副腎髄質クロマフィン細胞に新規な受容体チャネルの活性化により細胞外Ca^<2+>流入を促進することが示唆された.
2 Interleukinは新しいたんぱく質を誘導することによりCa^<2+>流入を抑制した。
3 Caffeine, theophyllineはウシ副腎髄質クロマフィン細胞におけるacetylcholine(ACh)による[Ca^<2+>]i上昇,thapsigargin(TG)およびTPEN誘発Ca^<2+>流入を抑制した.この作用は,SOC阻害薬SK&F96365,econazole, miconazoleより強かった.
4 Caffeine, theophyllineはモルモット気管支平滑筋のヒスタミン、LTD4による収縮を抑制し、この作用は細胞外液Ca^<2+>の存在下に強かった。AChによる収縮にたいしては弱く,Ca^<2+>の存在によっては影響されなかった。イオノマイシンによる収縮は抑制しなかった。
5 ROC活性化による収縮を著明に抑制した.
6 Theophyllineの弛緩作用はアデノシン受容体拮抗薬で抑制されなかった。以上,メチルキサンチンにはSOCを介するCa^<2+>流入を抑制する新しい作用が認められ,この作用は気管支拡張作用機序をなし,気管支喘息などの治療効果の本をなす可能性が示唆された。
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[Publications] K.Morita, A.Sakakibara, S.Kitayama, K.Kumagai, K.Tanne, T.Dohi: "Pituitary adenylate cycalse-activating polypeptide induces a sustained increase in intracellular free Ca^<2+> concentration and catecholamine release by activating Ca^<2+> influx via receptor-stimulated Ca^<2+> entry, independent of store-operated Ca^<2+> channels, and voltage-dependent Ca^<2+> channels in bovine adrenal medullary chromaffin cells"The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 302. 972-982 (2002)
