植物アルカロイドを起点とする新規抗マラリア剤の開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557197
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 大島 吉輝 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00111302)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高谷 芳明 名城大学, 薬学部, 助教授 (80301034) ; 畑山 範 長崎大学, 薬学部, 教授 (20143000) ; 綿矢 有佑 岡山大学, 大学院・自然科学研究科, 教授 (90127598) ; 菊地 晴久 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (90302166) ; 倉田 祥一朗 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (90221944)
• Keywords: 常山 / アルカロイド / フェブリフジン / 抗マラリア作用

Research Abstract

生薬・常山は、中国ではマラリア治療の要薬として使われている。その主アルカロイドfebrifu gineにはきわめて強力な抗マラリア活性がみられるものの、嘔吐をはじめとする副作用が問題となり臨床薬には至っていない。本研究では、febrifugineおよびfebrifugineとアセトンとの縮合体(Df-1)を基本化合物にして、抗マラリア活性と副作用のバランスのとれた化合物を見つけ出すことを目的とする。今年度は、febrifugine、Df-1誘導体を合成し、それらの抗マラリア活性(in vitro)と細胞毒性を検討した。
1.Febrifugine、Df-1が有する官能基である水酸基、アミノ基、カルボニル基を変換した誘導体を得た。Df-1については、そのキナゾリノン環が還元された化合物も合成した。
2.Febrifugine、Df-1誘導体の熱帯熱マラリア原虫を用いたin vitroでの抗マラリア活性試験を行ったところ、febrifugine酸化体、還元体、Df-1酸化体、アセチル体が強力な活性をもつことが明らかになった。これらの誘導体は、febrifugine、Df-1よりも細胞毒性が低く、マラリア原虫に対してより選択的に作用することが判明した。
3.マウス肝ミクロソーム画分S-9mixによるfebrifigineのin vitroでの代謝を検討して4種の代謝物を得て、種々のスペクトルデータからこれらの構造を推定した。