2000 Fiscal Year Annual Research Report
医薬応用をめざしたプロスタノイドと受容体サブタイプによる疾患形成の分子基盤研究
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12557211
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
市川 厚 京都大学, 薬学研究科, 教授 (10025695)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丸山 隆幸 小野薬品工業(株), 創薬第1研, 研究員
浜中 信行 小野薬品工業(株), 薬化学研, 主席研究員
杉本 幸彦 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (80243038)
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| Keywords | プロスタグランジン / 喘息 / 遺伝子欠損マウス / 大腸炎 / 好中球 / 分娩 / シクロオキシゲナーゼ |
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| Research Abstract |
本研究の目的は、プロスタノイド受容体欠損マウスを用いた種々の病態形成におけるプロスタノイドの役割の解明と受容体選択的な薬物の開発である。本年度の研究実施計画に基づき、下記の知見を得た。
1)プロスタノイド受容体特異アンタゴニストの作製
4種類のPGE受容体サブタイプcDNAを発現させた細胞を用い、リガンド結合親和性とG蛋白活性化能とを指標に、受容体選択的なアゴニストを開発することに成功した。
2)受容体遺伝子欠損による各プロスタノイド受容体の生理機能評価
(1)オボアルブミン誘発マウス喘息モデル:DP欠損マウスにおいては病態の緩和を、EP3欠損マウスにおいては病態の増悪を認めた。このことから、アレルギー性喘息において、PGD_2は促進因子として、PGE_2は防御因子としてそれぞれ機能することがわかった。
(2)デキストラン硫酸(DSS)大腸炎モデル:DSS大腸炎モデルにおいてEP4欠損マウスのみが顕著な増悪を示すこと、および野生型マウスのDSS大腸炎に対して、選択的EP4アゴニストが治療効果を有することを明らかにした。
3)腹腔浸潤好中球のサイトカイン産生の解析
Gs共役型のEP2およびEP4受容体サブタイプの腹腔浸潤好中球でのはたらきを調べた。その結果、PGE_2はLPS刺激によるTNF-α産生を抑制しIL-6産生を促進すること、また、前者はEP4により、後者はEP2により主に制御されていることを見いだした。
4)分娩誘導に関与するシクロオキシゲナーゼ(COX)の解析
分娩時の子宮収縮に関与するPG産生がどのタイプのシクロオキシゲナーゼによってなされているのかを、PGF_<2α>受容体FP欠損マウスを用いて検討し、COX-2であることを明らかにした。
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[Publications] Ikegami,R., et al.: "The expression of prostaglandin E receptors EP2 and EP4 and their different regulation by LPS in C3H/HeN peritoneal macrophages."J.Immunol.. (in press). (2001)
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[Publications] Yamane,H., et al.: "Prostaglandin E2 receptor, EP2 and EP4, differentially modulate TNF-α and IL-6 production induced by lipopolysaccharide in mouse peritoneal neutrophils."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 278. 224-228 (2000)
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[Publications] Matsuoka,T., et al.: "Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma."Science. 287. 2013-2017 (2000)
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[Publications] Sugimoto,Y., et al.: "Distribution and function of prostanoid receptors : studies from knockout mice."Jpn.J.Pharmacol.. 83. 279-285 (2000)
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[Publications] Croy,B.A., et al.: "Prolonged gestation dose not extend survival of uterine natural killer lymphocytes in mice deleted in the receptor for prostaglandin F_<2α>."J.Reprod.Immunol.. 46. 125-129 (2000)
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[Publications] Tsuboi,K., et al.: "Uterine expression of prostaglandin H_2 synthase in late pregnancy and during parturition in prostaglandin F receptor-deficient mice."Endocrinology. 141. 315-324 (2000)
