2001 Fiscal Year Annual Research Report

医薬応用をめざしたプロスタノイドと受容体サブタイプによる疾患形成の分子基盤研究

Research Project

Project/Area Number	12557211
Research Institution	KYOTO UNIVERSITY
Principal Investigator	市川厚京都大学, 薬学研究科, 教授 (10025695)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	丸山隆幸小野薬品工業, 創薬第一研, 研究員浜中信行小野薬品工業, 薬化学研, 研究員杉本幸彦京都大学, 薬学研究科, 助教授 (80243038)
Keywords	プロスタグランジン / 受容体サブタイプ / 情報伝達 / ジーンターゲティング / COX-2 / 大腸癌 / 大腸炎 / 受容体遮断薬
Research Abstract	【京都大学グループの成果】 (1)プロスタノイド受容体EP3による新しい情報伝達系: EP3受容体は、従来、Giタンパクと共役し、細胞内cAMP濃度上昇を抑制すると考えられてきた。ところで、EP3にはC末端のみ異なる複数のイソフォームが存在するが、これらイソフォームは、アゴニスト依存的なGiの活性化効率が異なる点が指摘されてきた。今回、我々は、COS細胞に発現したEP3受容体が、他のGs活性に対して、これを亢進させる機能を有することを発見し、この機能はC末端の構造によらず、全てのイソフォームにおいて同様に認められたことから、EP3の生理機能の一端を担う可能性が考えられた。 (2)受容体遺伝子欠損による各プロスタノイド受容体の病態機能評価: 4種類のEPサブタイプ受容体欠損マウスを作製し、それらを用いて受容体の生理機能を評価した。その結果、EP2はApcノックアウトマウスにおける大腸ポリープの形成時にCOX-2に由来して産生されるPGE2が作用する主たるPGE受容体であることを明らかにし、その作用機序としてVEGF産生亢進、COX-2誘導のポジティブフィードバック亢進が示唆された。また、EP4はデキストラン硫酸投与による大腸炎モデルにおいて、上皮再生の亢進作用、白血球及びリンパ球の活性化抑制作用により、炎症抑制作用を発揮することを明らかにした。【小野薬品工業(株)研究所グループの成果】 (3)4種類あるPGE2受容体サブタイプの遺伝子クロンを発現させた動物細胞を用いて、従来困難とされていたEP4受容体に特異的な遮断薬を開発した。代表的な化合物として、ONO-AE2-227、ONO-AE3-208を発見した。これら薬物は、その選択性において既知物質をはるかに凌ぐ。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Sonoshita M, Takaku K, Sasaki, Sugimoto Y et al.: "Acceleration of intestinal polyposis through prostaglandin receptor EP2 in ApcΔ716"Nature Medicine. 7. 1048-1051 (2002)
[Publications] Kabashima Saji T, Murata T et al.: "Protective role of PGE receptor subtype-EP4 in intestinal inflammation"J. Clin. Invest.. (in press). (2002)
[Publications] Torri E, Segi E, Sugimoto Y, et al.: "Expression of prostaglandin E2 receptor subtypes in mouse hair follicles"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 122. 145-155 (2002)
[Publications] Hatae, N., Yamaoka, K., Sugimoto, et al.: "Augmentation of Receptor-Mediated Adenylyl Cyclase Activity by Gi-Coupled Prostaglandin Receptor Subtype EP3 in a GβγSubunit-Independent Manner"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 290. 162-168 (2002)
[Publications] Ueno A, Matsumoto H, Naraba H, et al.: "Major roles of prostanoid receptors IP and EP(3) in endotoxin-induced enhancement of pain perception"Biochem. Pharmacol.. 62. 157-160 (2001)
[Publications] Ma H, Hara A, Xiao CY, et al.: "Increased bleeding tendency and decreased susceptibility to thromboembolism in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3"Circulation. 104. 1176-1180 (2001)

2001 Fiscal Year Annual Research Report

医薬応用をめざしたプロスタノイドと受容体サブタイプによる疾患形成の分子基盤研究

Principal Investigator

市川 厚 京都大学, 薬学研究科, 教授 (10025695)

Research Products

[Publications] Sonoshita M, Takaku K, Sasaki, Sugimoto Y et al.: "Acceleration of intestinal polyposis through prostaglandin receptor EP2 in ApcΔ716"Nature Medicine. 7. 1048-1051 (2002)

[Publications] Kabashima Saji T, Murata T et al.: "Protective role of PGE receptor subtype-EP4 in intestinal inflammation"J. Clin. Invest.. (in press). (2002)

[Publications] Torri E, Segi E, Sugimoto Y, et al.: "Expression of prostaglandin E2 receptor subtypes in mouse hair follicles"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 122. 145-155 (2002)

[Publications] Hatae, N., Yamaoka, K., Sugimoto, et al.: "Augmentation of Receptor-Mediated Adenylyl Cyclase Activity by Gi-Coupled Prostaglandin Receptor Subtype EP3 in a GβγSubunit-Independent Manner"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 290. 162-168 (2002)

[Publications] Ueno A, Matsumoto H, Naraba H, et al.: "Major roles of prostanoid receptors IP and EP(3) in endotoxin-induced enhancement of pain perception"Biochem. Pharmacol.. 62. 157-160 (2001)

[Publications] Ma H, Hara A, Xiao CY, et al.: "Increased bleeding tendency and decreased susceptibility to thromboembolism in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3"Circulation. 104. 1176-1180 (2001)

市川厚京都大学, 薬学研究科, 教授 (10025695)