2001 Fiscal Year Annual Research Report

血液脳関門輸送担体遺伝子発現系を用いた新薬スクリーニング系の開発

Research Project

Project/Area Number	12557215
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	寺崎哲也東北大学, 未来科学技術共同センター, 教授 (60155463)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	阿部高明東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (80292209) 森しのぶ日本学術振興会, 特別研究員大槻純男東北大学, 大学院・薬学研究科, 講師 (60323036) 細谷健一富山医科薬科大学, 薬学部, 教授 (70301033) 石川智久東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 教授 (60193281)
Keywords	血液脳関門 / 細胞膜輸送 / 遺伝子発現系 / 培養細胞 / 条件的不死化細胞 / 脳毛細血管内皮細胞 / 新薬スクリーニング / 輸送担体
Research Abstract	中枢作用薬の開発において、血液脳関門透過性を評価することは最も重要な課題の一つである。本研究は血液脳関門輸送担体を遺伝子レベルで解明し、基質認識特性を解析する発現系を開発することを目的とした。脳毛細血管内皮細胞の脳側細胞膜に発現している輸送担体として、グリシン、プロリンなどを輸送するシステムAを遺伝子レベルで解明することができた。ATA2がその実体であることが明らかになり、この輸送系は浸透圧依存的に誘導されることが分かった。この成果は論文として受理された。さらに、タウリンを輸送するTAUTが発現していることを明らかにした。この輸送担体は、浸透圧依存性、サイトカイン反応性で、アウリン高濃度下でダウンレギュレ-ションを受けることを明らかにした。一方、有機アニオン輸送系の一種OAT3がラットの血液脳関門において、インドキシル硫酸などの尿毒症物質やデヒドロエピアンドロステロン硫酸抱合体を輸送することを明らかにした。また、骨硬化症マウスにおいてその発現が低下していることが報告されているRoctが、OAT3のマウスカウンターパートであることを明らかにした。さらに、血液脳関門に発現しているCRTが脳内エネルギー蓄積物質として重要なクレアチンを循環血液中から脳内へ輸送する働きがあることを明らかにした。以上、これまで未知の血液脳関門輸送機能を遺伝子レベルで明らかにすることができた。特に、有機アニオン系薬物の脳内移行性を顕著に阻害していると推定されるOAT3, RoctについてはORFの全長cDNAを単離し、発現系用いてISやHVAなどの基質を輸送する機能を有していることを明らかにした。これらの成果は、中枢作用性新薬開発において非常に有用な手法として活用することができる。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] K.Tetsuka: "Acidic amino acid transport characterization of a newly developed conditionally immortalized rat Type2 astrocyte cell line (TR-AST)"Cell Struct. Func.. 26. 197-203 (2001)
[Publications] T.Asashima: "Newly derived rat brain pericyte cell line, TR-PCT, responds to transforming growth factor-β1 and β-glycerophosphate"Eur. J. Cell Biol.. in press. (2002)
[Publications] T.Deguchi: "Major role of organic anion transporter 3 in the transport of indoxyl sulfate in the kidney"Kidney Int.. in press. (2002)
[Publications] H.Takanaga: "ATA2 is predominantly expressed as system A at the blood-brain barrier and acts as brain-to-blood efflux transport for L-proline"Mol. Pharmacol.. in press. (2002)
[Publications] 大槻純男: "概説-血液脳関門研究の最近の進歩"生体の科学. 52. 532-540 (2001)
[Publications] 出口芳春: "脳微小透析法の血液脳関門輸送研究への応用"生体の科学. 52. 563-570 (2001)

2001 Fiscal Year Annual Research Report

血液脳関門輸送担体遺伝子発現系を用いた新薬スクリーニング系の開発

Principal Investigator

寺崎 哲也 東北大学, 未来科学技術共同センター, 教授 (60155463)

Research Products

[Publications] K.Tetsuka: "Acidic amino acid transport characterization of a newly developed conditionally immortalized rat Type2 astrocyte cell line (TR-AST)"Cell Struct. Func.. 26. 197-203 (2001)

[Publications] T.Asashima: "Newly derived rat brain pericyte cell line, TR-PCT, responds to transforming growth factor-β1 and β-glycerophosphate"Eur. J. Cell Biol.. in press. (2002)

[Publications] T.Deguchi: "Major role of organic anion transporter 3 in the transport of indoxyl sulfate in the kidney"Kidney Int.. in press. (2002)

[Publications] H.Takanaga: "ATA2 is predominantly expressed as system A at the blood-brain barrier and acts as brain-to-blood efflux transport for L-proline"Mol. Pharmacol.. in press. (2002)

[Publications] 大槻純男: "概説-血液脳関門研究の最近の進歩"生体の科学. 52. 532-540 (2001)

[Publications] 出口芳春: "脳微小透析法の血液脳関門輸送研究への応用"生体の科学. 52. 563-570 (2001)

寺崎哲也東北大学, 未来科学技術共同センター, 教授 (60155463)