2003 Fiscal Year Annual Research Report

高選択的CXCR4-ケモカイン受容体拮抗剤を基盤分子とする新規抗HIV剤の創製

Research Project

Project/Area Number	12557218
Research Institution	KYOTO UNIVERSITY
Principal Investigator	藤井信孝京都大学, 薬学研究科, 教授 (60109014)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山本直樹東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (00094053) 玉村啓和京都大学, 薬学研究科, 講師 (80217182) 大高章京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20201973) 黒川勉武田薬品工業, 戦略研究室, 室長
Keywords	T140 / CXCR4アンタゴニスト / HIV侵入阻害剤 / T細胞指向性HIV-1 / de novo設計 / 環状ペプチド / 膜融合阻害剤 / 多剤耐性HIV
Research Abstract	米国FDAが2003年3月に、Fuzeon(Trimeris & Roche、以前の名称T2O)の使用を承認したことにより、エイズ及びHIV感染症の治療薬として、現在HIV侵入阻害剤が注目されている。我々は以前、T細胞指向性HIV-1(X4-HIV-1)の細胞への侵入を特異的に阻害するCXCR4アンタゴニストT140(アミノ酸14残基ペプチド)を発見した。また、T140のpharmacophoreArg^2,Nal^3,Tyr^5,Arg^<14>を含む環状ペンタペプチドライブラリーを構築し、この中からT140に匹敵する高活性を有する低分子化合物FC131を見い出した。今年度、FC131の各構成アミノ酸のAlaスキャン、および5残基の環状ペプチドの各アミド結合部位をN-メチル化することにより、活性発現に必要なアミノ酸残基とアミド結合の同定を行った。これにより、FC131を超える有用なリード化合物FC122が見い出された。さらに、14残基のT140誘導体の新規pharmacophoreとして、N末端の芳香族アシル基(p-fluorobenzoyl moiety等)を発見した。これらpharmacophore群を用いた低分子化により、別の新規リード化合物を創出した。一方、我々は以前、C34(gp41のC端側α-helix領域ペプチド)を基にde novo設計した34アミノ酸残基ペプチドSC34およびSC34(EK)が、Fuzeonをはるかに凌ぐ膜融合阻害剤であることを見い出した。今年度、SC34(EK)よりC末端が5残基短いSC29(EK)を基に、helix形成能力の向上と非ペプチド化を考慮し、Glu-GluとLys-Lysのユニットをジペプチドミメティックに置換した種々の誘導体を合成した。以上我々は、T140とSC34を基盤分子として低分子化および非ペプチド化を行い、多剤耐性HIVの克服が可能な医薬品の開発研究を推進した。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] N.Fujii, H.Tamamura, et al.: "Molecular-Size Reduction of a Potent CXCR4-Chemokine Antagonist Using Orthogonal Combination of Conformation-and Sequence-Based Libraries"Angew.Chem.Int.Ed.. 42(28). 3251-3253 (2003)
[Publications] H.Tamamura, N.Fujii, et al.: "Synthesis of Potent CXCR4 Inhibitors Possessing Low Cytotoxicity and Improved Biostability Based on T140 Derivatives"Org.Biomol.Chem.. 1. 3656-3662 (2003)
[Publications] H.Tamamura, N.Fujii, et al.: "Enhancement of the T140-based Pharmacophores Leads to the Development of More Potent and Bio-stable CXCR4 Antagonists"Org.Biomol.Chem.. 1. 3663-3669 (2003)
[Publications] J.O.Trent, N.Fujii, et al.: "Lipid Bilayer Simulations of CXCR4 with Inverse Agonists and Weak Partial Agonists"J.Biol.Chem.. 278. 47136-47144 (2003)
[Publications] H.Tamamura, N.Fujii, et al.: "T140 Analogs as CXCR4 Antagonists Identified as Anti-metastatic Agents in the Treatment of Breast Cancer"FEBS Lett.. 550. 79-83 (2003)
[Publications] T.Mori, N.Fujii, et al.: "CXCR4 Antagonist Inhibits Stromal Ceil-derived Factor 1-induced Migration and Invasion of Human Pancreatic Cancer"Mol.Cancer Ther.. 3. 29-37 (2004)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

高選択的CXCR4-ケモカイン受容体拮抗剤を基盤分子とする新規抗HIV剤の創製

Principal Investigator

藤井 信孝 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60109014)

Research Products

[Publications] N.Fujii, H.Tamamura, et al.: "Molecular-Size Reduction of a Potent CXCR4-Chemokine Antagonist Using Orthogonal Combination of Conformation-and Sequence-Based Libraries"Angew.Chem.Int.Ed.. 42(28). 3251-3253 (2003)

[Publications] H.Tamamura, N.Fujii, et al.: "Synthesis of Potent CXCR4 Inhibitors Possessing Low Cytotoxicity and Improved Biostability Based on T140 Derivatives"Org.Biomol.Chem.. 1. 3656-3662 (2003)

[Publications] H.Tamamura, N.Fujii, et al.: "Enhancement of the T140-based Pharmacophores Leads to the Development of More Potent and Bio-stable CXCR4 Antagonists"Org.Biomol.Chem.. 1. 3663-3669 (2003)

[Publications] J.O.Trent, N.Fujii, et al.: "Lipid Bilayer Simulations of CXCR4 with Inverse Agonists and Weak Partial Agonists"J.Biol.Chem.. 278. 47136-47144 (2003)

[Publications] H.Tamamura, N.Fujii, et al.: "T140 Analogs as CXCR4 Antagonists Identified as Anti-metastatic Agents in the Treatment of Breast Cancer"FEBS Lett.. 550. 79-83 (2003)

[Publications] T.Mori, N.Fujii, et al.: "CXCR4 Antagonist Inhibits Stromal Ceil-derived Factor 1-induced Migration and Invasion of Human Pancreatic Cancer"Mol.Cancer Ther.. 3. 29-37 (2004)

藤井信孝京都大学, 薬学研究科, 教授 (60109014)