エイズウイルス複製に関わるヒトの遺伝子転写装置を標的とした抗エイズ医薬の分子設計

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557219
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 大塚 雅巳 熊本大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (40126008)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山崎 哲郎 熊本大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (60182474)
• Keywords: 人工配位子 / エイズウイルス / NFκB / HIV-EP1 / Sp1 / ペプチド核酸

Research Abstract

エイズプロウイルス遺伝子のプロモーター領域であるLong Terminal Repeatには、2つの連続した,κB配列、3つの連続したGCボックス、1つのTATAボックスからなる特徴的な転写制御配列が存在し、それらに結合する蛋白質NFκB、HIV-EP1、Sp1などがエイズウイルスの転写、複製の制御に関わっている。本研究ではこれらの転写関連蛋白質の機能を阻害すること、およびLong Terminal Repeatを標的としたDNA切断剤の分子設計を行うこと、の2つの蛋白質・核酸両面からのアプローチを行うことを目的とした。
上記蛋白質のうちSp1とHIV-EP1はDNA認識結合部分に亜鉛を含む亜鉛フィンガー蛋白質である。これらの蛋白質から亜鉛を引き抜き失活させることによる阻害を月的として、ピリジン核を機軸とした種々の金属キレーターを合成した。平成14年度は、酵素との結合性を考慮し、ピリジン核の4位に種々の芳香族置換基を導入したビフェニル型構造をもつ金属キレート性化合物の合成を行った。なかでも芳香族置換基としてナフチル基を導入した化合物は亜鉛蛋白質阻害においてすぐれた活性を示した。
エイズプロウイルスDNAの塩基配列を特異的に認識することを目的とし、新規ペプチド核酸の分子設計を行った。平成14年度は、グリシル-β-アラニンをバックボーンとする光学活性なペプチド核酸のモノマーをD-およびL-アスパラギン酸から合成し、そのオリゴマ-を調製した。
本研究の成果は、亜鉛蛋白質の機能を阻害する新規キレーターの合成に成功したこと、およびエイズプロウイルスDNAを標的とし得る新規ペプチド核酸を開発したことの2点に総括することができる。

Research Products

• [Publications] Hiromasa Kurosaki: "Crystal Structure of 7, 8-Dihydroxy-4-methylcoumarin"Anal. Sci.. (印刷中). (2003)
• [Publications] Mohamed Abdei-Aziz: "Synthesis and Hybridization Property of Novel 2', 5'-Iso-DNA Mimic Chiral Peptide Nucleic Acids"Bioorg. Med. Chem. Lett.. (印刷中). (2003)
• [Publications] Hitoshi Takatsuna: "Identification of TIFA as an Adapter Protein that Links TRAF6 to IRAK-1 in IL-4 Receptor Signaling"J. BioL Chem.. (印刷中). (2003)
• [Publications] Akiyuki Hamasaki: "A Novel Metal-Chelating Inhibitor of Protein Farnesyltransferase"Bioorg. Med. Chem. Lett.. (印刷中). (2003)