2002 Fiscal Year Annual Research Report
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12557220
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
中山 仁 熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石塚 忠男 熊本大学, 薬学部, 助教授 (60176203)
宮崎 章 昭和大学, 医学部, 教授 (70253721)
國安 明彦 熊本大学, 薬学部, 助教授 (90241348)
西 孝夫 大塚製薬, 徳島第2工場・医薬生産部研究室, 室長
三戸 邦郎 三井化学, マテリアルサイエンス研究所, 計算科学室長
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| Keywords | スルホニルウレア / グリベンクラミド / マクロファージ / CD36 / ACAT阻害作用 / コレステロール代謝 / スカベンジャー受容体 |
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| Research Abstract |
高齢化社会の中にあって、虚血性臓器障害の罹患率、死亡率が年々増加しており、その基礎病態である動脈硬化を中心とした血管病変の病態解明と治療法の開発は社会的にも大きな課題となっている。動脈硬化の要因といわれるコレステロールエステル(CE)の蓄積、とくにCE合成においてエステル化を担うキー酵素ACATの活性を阻害する「ACAT阻害剤」の開発で、国内外の多くの製薬会社においてしのぎが削られている。しかし開発検討が進められている化合物のほとんどが、アミド型あるいはウレア型の中性化合物であり、それら化合物の示す副腎毒性が懸念されている。
このような背景の中、我々は、中性化合物ではなく、負電荷をもつスルフォニルウレア型化合物がACAT阻害能をもつことを見い出した。この興味深い知見と新規薬物開発への有効性をふまえ、本件旧では、生物有機化学、精密合成化学、分子薬理学、そして企業サイドからin vivoの薬効評価、コンピューター支援ドラッグデザインの専門家で共同研究体勢を組織し、連携プレーによって、従来の薬物にはないACAT阻害剤を開発することを目的とした。
平成12年度から3年間に亘って遂行した本研究により、従来のスルフォニルウレア型化合物とは異なり、インスリン分泌活性をもたないACAT阻害剤として、いくつかの薬物候補化合物が作製できた。また、これまでにACAT阻害剤として開発された化合物群に比べ、副腎毒性が低い点でも大きな特徴をもつ。これらは現在、特許申請準備中でもあり、研究成果の詳細は特許問題が解決するまで公表を差し控えたい。
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