覚醒剤依存における慢性脳障害の解明-脳PET画像解析による研究-

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557227
• Research Institution: TOHOKU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 菱沼 隆則 東北大学, 医学部附属病院, 助教授 (20199003)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 谷内 一彦 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50192787) ; 伊藤 正敏 東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 教授 (00125501) ; 井戸 達雄 東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 教授 (80134063) ; 水柿 道直 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (60004595) ; 沼知 陽太郎 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (00261636)
• Keywords: PET / メタンフェタミン / 覚醒剤 / 覚醒剤精神病 / 麻酔 / ドパミン / GC-MS / ヒスタミン

Research Abstract

本研究では、positron emission tomography (PET)を用い、視覚的に覚醒剤の脳障害機構を解析することを目的として、種々の検討を行い本年度は以下の成果を得た。
(1)ポジトロン標識MAPを用いたPET実験
1.PET研究の際、ハロペリドールによる麻酔は、MAP集積性を顕著に抑制することを見いだした。この現象はMAP逆耐性モデルマウスを用いても認められた。2.PETにおいて有用な、簡易な画像fusionおよび解析programの開発を行った。すなわち、PET画像とMRI画像のfusionを行い、機能画像と形態画像、機能画像と機能画像の統合をはかり、得られた画像に対して、tissue reference modelをあてはめた画像を作製し、それぞれの要素(BPなど)をfusion画像として提示するシステムを開発し、これにより、このprogramの上で、kinetic analysisを可能とした。
(2)MAP逆耐性モデル動物を用いた検討
1.GC-SIM法とMAP-d_3を用いる内部標準法とを組み合わせ、かつ前処理として保持能力の高い固相抽出法を採用することで化合物選択性の高いMAP測定法を確立した。本法を用いた検討から、MAPの脳内集積はドパミン神経投射部位への集積が高いことを明らかにした。MAP逆耐性形成ラットにおけるMAP脳内過剰集積は、肝臓,腎臓及び筋肉におけるMAPの集積変化が見られず、末梢臓器の影響は乏しいことを明らかにした。また、脳以外に心臓においても動態変化の生じることを新規に見いだした。
2.空間学習や記憶に関連が深いとされるEphA5受容体のmRNAの変化をin situ hybridization法を用いて検討した。その結果,(1)EphA5 mRNAは帯状回、前頭葉皮質、海馬CA1領域、手綱核でMAP投与後に20-25%有意に減少,唯一扁桃体でのみ約25%有意に増加していた。(2)手綱核ではMAP投与後1時間からEphA5 mRNAの発現変化を認めたのに対して、他の脳部位では投与後9-24時間後に変化が認められる。という新規知見を得た。大脳皮質、海馬、扁桃体はPapezやMacLean回路の重要な構成部位であり、記憶や情動と密接に関連することから、覚醒剤はEphA5受容体の変化を介して記憶や情動に関与する神経回路の可塑的変化を引き起こす可能性を示した。
(3)脳内ヒスタミン系検討
1.受容体ノックアウトマウス研究:ヒスタミン受容体遺伝子ノックアウトマウスを用いてヒスタミン神経系の中枢での役割を明らかにした。2.ヒスタミンH3受容体とヒスタミン・トランスポーターの特徴を明らかにした。特にH3受容体の新しい創薬について、新しい応用の可能性を提唱した。

Research Products

• [Publications] Nakagawa, N.: "Determination of urinary 12(S)-hydroxyeicosatetraenoic acid by liquid chromatography/tandem mass spectrometry with column-switching technique : sex difference in healthy volunteers and patients with diabetes mellitus"Biol.Pharm.Bull.. (印刷中). (2003)
• [Publications] Matsuoka, H.: "The long-term course of seizure susceptibility in two patients with juvenile myoclonic epilepsy"Seizure. 11. 126-130 (2002)
• [Publications] Shen, H.: "Electroconvulsive shock increases serotonin transporter in the rat frontal cortex"Neuroscience Letters. (印刷中). (2003)
• [Publications] Gonzalez, T.V.: "Characterization of the interactions of beta-amyloid peptides with glycolipid receptors by surface plasmon resonance"Spectroscopy. (印刷中). (2003)
• [Publications] Z.Chen: "Chemical kindling induced by pentylenetetrazol in histamine H1 receptor gene knockout mice (H1KO), histidine decarboxylase-deficient mice (HDC-/-) and mast cell-deficient W/Wv mice"Brain Res. 968. 162-166 (2003)
• [Publications] Toyata, H.: "Behavioral characterzation of mice lacking histamine H3 receptors"Mol.Pharmacol.. 62. 389-397 (2002)
• [Publications] 佐藤光源: "薬物依存研究の進歩"脳科学研究はここまで進んだ(高橋清久編)(印刷中)(株)じほう,東京. (2003)