2000 Fiscal Year Annual Research Report
高次脳における痛覚制御機構解明のためのオピオイド受容体PETリガンドの開発
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12557230
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
佐藤 公道 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80025709)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 貴之 京都大学, 薬学研究科, 助手 (30303845)
南 雅文 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20243040)
佐治 英郎 京都大学, 薬学研究科, 教授 (40115853)
岩村 樹憲 岐阜薬科大学, 薬学部, 講師 (70184900)
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| Keywords | PETリガンド / オピオイド受容体 / carfentanil / 痛覚情報伝達 / イメージング / 結合親和性 / 高選択性 / 内因性オピオイドペプチド |
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| Research Abstract |
μオピオイド受容体の選択的PETリガンド開発のため、μオピオイド受容体に非常に高親和性かつ高選択性で結合するcarfentanilを出発点として、その構造を様々に改変することにより、μオピオイド受容体に対する高選択性は保持しつつ、リガンド賦活法に適した結合親和性(解離定数)を有する化合物を探索した。まず、carfentanilのアザシクロヘキサン窒素原子とフェニル基間のアルキル基数を変化させた3つの化合物(A群)、carfentanilのフェニル基をナフタレン環に置換した4つの化合物(B群)、およびアザシクロヘキサン4位の置換基をを変化させた3つの化合物(C群)を合成した。これらの改変化合物群に関して、μ、δ、κオピオイド受容体各サブタイプを発現させた細胞株を用いて競合的結合実験を行い、内因性オピオイドペプチドのK_i値(μオピオイド受容体に対してK_i値1.8〜5.2nM)に近いK_i値を有し(μオピオイド受容体に対してK_i値1.0〜5.6nM)、さらに、K_i値の比率でδ/μおよびκ/μが50を超える化合物を、A群から2つ、B群から2つ、計4つをPETリガンド候補化合物に選択した。また、carfentanilのエステル結合したメチル基にポジトロン核種(^<11>C)を導入する方法は、すでに佐治らが確立しており、これらの候補化合物に対しても適用できると考えられる。さらに、これらの候補化合物のμオピオイド受容体に対するアゴニスト活性を、forskolin誘発cAMP蓄積抑制作用を指標として検討を行ったところ、すべての候補化合物はcarfentanilと同程度の固有活性を持つ完全アゴニストであることが明らかとなった。
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Research Products
(1 results)
