2001 Fiscal Year Annual Research Report
高次脳における痛覚制御機構解明のためのオピオイド受容体PETリガンドの開発
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12557230
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| Research Institution | KYOTO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
佐藤 公道 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80025709)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 貴之 京都大学, 薬学研究科, 助手 (30303845)
南 雅文 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20243040)
佐治 英郎 京都大学, 薬学研究科, 教授 (40115853)
岩村 樹憲 岐阜薬科大学, 薬学部, 講師 (70184900)
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| Keywords | PETリガンド / オピオイド受容体 / carfentanil / 痛覚情報伝達 / イメージング / 結合親和性 / 高選択性 / 内因性オピオイドペプチド |
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| Research Abstract |
Carfentanilのアザシクロヘキサン窒素原子とフェニル基間のアルキル基数を変化させた3つの化合物(A群)、carfentanilのフェニル基をナフタレン環に置換した4つの化合物(B群)、およびアザシクロヘキサン4唖の置換基を変化させた3つの化合物(C群)を合成した。これらの改変化合物群に関して、μ、δ、κオピオイド受容体各サブタイプを発現させた細胞株を用いて競合的結合実験を行い、内因性オピオイドペプチドのKi値(μオピオイド受容体に対してKi値1.8〜5.2nM)に近いKi値を有し(μオピオイド受容体に対してKi値1.0〜5.6nM)、さらに、Ki値の比率でδ/μおよびκ/μが50を超える化合物を、A群から2つ、B群から2つ、計4つをPETリガンド候補化合物に選択した。さらに、これらの候補化合物のμオピオイド受容体に対するアゴニスト活性を検討をしたところ、すべての候補化合物はcarfentanilと同程度の固有活性を持つ完全アゴニストであることが明らかとなった。各化合物のエステル結合したメチル基にポジトロン核種(^<11>C)を導入するため、当該部分がカルボン酸である化合物を合成した。得られた化合物はμオピオイド受容体のインビボイメージングに有用な化合物となることが期待される。また、本研究により得られたB群の化合物の1つは、μオピオイド受容体にモルヒネと同程度の高親和性(Ki値5.6nM)で結合し、かつ、μ受容体に対し非常に高い選択性を有していた(δ/μおよびκ/μが各々550および960)。従来、μオピオイド受容体選択的アゴニストとしてはペプチド性アゴニストのDAMGOが用いられてきたが、本研究で得られた化合物は、非ペプチド性のμ受容体選択的アゴニストとして、オピオイド受容体研究の有用な薬理学的ツールとなることが期待される
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Research Products
(4 results)
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[Publications] Watanabe, T.et al.: "Involvement of glutamate receptors within the central nucleus of the amygdala in nalox-one-precipitated morphine withdrawal-induced conditioned place aversion in rats"Jpn.J.Pharmacol.. (in press). (2002)
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[Publications] Yoshida, K.et al.: "ATP inhibits slow depolarization induced by repetitive dorsal root sitmulation in substantia gelatinosa neurons of the adult rat spinal cord slices via P2Y purinoceptors"Neurosci.Lett.. 320. 121-124 (2002)
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[Publications] Fukui, M.et al.: "Involvement of β2-adrenergic and μ-opioid receptors in antinocieotion produced by intracerebroventricular administration of α,β-methylene-APT"Jpn.J.Pharmacol.. 86. 423-428 (2001)
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[Publications] Fukui, M.et al.: "Antinociceptive effects of intracerebroventricularly administered P2 purinoceptor agonists in tha rat"Eur.J.Pharmacol.. 419. 25-31 (2001)
