2000 Fiscal Year Annual Research Report
抗がん剤の至適投与を目指した薬物モニタリング・システムの開発
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12557234
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
谷川原 祐介 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30179832)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森田 邦彦 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (80327717)
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| Keywords | 抗がん剤 / CYP2D6 / 薬物代謝酵素 / 遺伝子変異多型 / TaqManPCR法 / TS-1 / 5-FU / 薬物血中濃度モニタリング |
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| Research Abstract |
薬物血中濃度と遺伝多型情報を患者毎にモニタリングし、抗がん剤の至適投与に反映させるシステムの開発を目的として、薬物体内動態/薬力学解析を実施すると共に、薬物代謝酵素チトクロムP450の迅速な遺伝子診断法の確立を目指した。
本研究では、対立遺伝子特異的増幅法と蛍光プローブ法を組み合わせたTaqMan PCR法を活用することで、従来のPCR-RFLP法に比べ、迅速且つ大量の検体処理が可能となり、併せて検査コストも抑えることに成功した。まず、チトクロムP450 2D6(CYP2D6)に関して、日本人において最も高頻度の一塩基変異多型(SNP)であるCYP2D6^*10の診断を目的として、TaqMan PCR法による新たな診断法の開発を試みた。CYP2D6^*10のSNP(C188T)をターゲットとしてTaqManプローブを設計したほか、CYP2D6近傍の類似した塩基配列領域を増幅しないようCYP2D6特異的なPCRプライマーを探索した。本法によって得られたPCR産物についてシークエンス解析を行った結果、CYP2D6配列に相違ないこと及びSNP部位についても確認できたことから本法の信頼性が検証された。
新規フルオロウラシル系抗がん剤TS-1にこついて、population pharmacokinetics解析を実施したところ、5-FUの全身血からの消失速度は、DPD(ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ)阻害剤として配合されている血中CDHP(gimestat)濃度の関数となることが認められた。また、腎機能低下で副作用のリスクが高まることから血中濃度モニタリングの重要性が示唆された。
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[Publications] Takama,H., et al.: "Population pharmacokinetic modeling and model validation of aspicamycin derivative, KRN5500, in phase 1 study."Cancer Chemotherapy and Pharmacology. (In press).
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[Publications] Kita,T., et al.: "CYP2C19 genotype related effect of omeprazole on intragastric pH and anti-microbidal stability."Pharm.Res.. (In press).
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[Publications] Sakai, et al.: "CYP2C19 genotype and pharmacokinetics of three proton pump inhibitors in healthy subjects."Pharm.Res.. (In press).
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[Publications] Kita,T., et al.: "N-Acetyltransferase 2 genotype correlated with isoniazid acetylation in Japanese tuberculous patients."Biol.Pharm.Bull.. 24・5(in press).
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[Publications] Minami,H., et al.: "Phase I study of intravenous PSC-833 and Doxorubicin : Reversal of multidrug resistance."Jpn.J.Cancer Res.. 92.2. 220-230 (2001)
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[Publications] Takara,K., et al.: "The novel anticancer drug KRN5500 interacts with, but is hardly transported by, human P-glycoprotein."Jpn.J.Cancer Res.. 91・2. 248-254 (2000)
