2001 Fiscal Year Annual Research Report
抗がん剤の至適投与を目指した薬物モニタリング・システムの開発
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12557234
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
谷川原 祐介 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30179832)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森田 邦彦 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (80327717)
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| Keywords | 遺伝子診断 / 薬物代謝酵素 / CYP2D6 / CYP3A4 / CYP3A5 / 抗がん剤 / 薬物動態 / Population Pharmacokinetics |
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| Research Abstract |
本研究は、血中薬物濃度と薬物代謝の遺伝多型情報に基づき、抗がん剤の至適投与設計をめざすものである。具体的には、チトクロムP450(CYP2D6、CYP3A5など)の遺伝多型を判定する迅速遺伝子診断法を確立するとともに、代表的な抗がん剤の体内動態・薬効の個人差を引き起こす病態生理学的要因および遺伝的要因をPopulation Pharmacokinetics解析により解明することを目的とした。
CYP2D6多型のうち、日本人での頻度が高いCYP2D6^*10中間活性型アレルの迅速診断法の確立した。文書による同意の得られた健常人93名を対象として本法による遺伝子診断を実施した結果、PCR反応終了と同時に野生型30名(32%)、ヘテロ変異型40名(43%)およびホモ型変異23名(25%)の判別に成功した。また、従来よりCYP3A4で代謝されると考えられてきたドセタキセル等の抗がん剤の体内動態の個人差は、近年見い出されたCYP3A5の遺伝多型が原因である可能性も考えられる。そこで、迅速性と多検体処理能力に優れた、アレル特異的な蛍光プローブの増幅度を検出するTaqMan PCR法によるCYP3A5遺伝子診断法を確立した。文書同意の得られた患者104名を対象に解析を進めた結果、野生型52名(50%)、CYP3A5^*3ヘテロ変異型47名(45%)およびホモ型変異5名(5%)の判別に成功した。併せて、血液のみならず、毛髪、口腔粘膜試料からの遺伝子診断法も開発した。
一方、ドセタキセル、UFT、カルボプラチンのPopulation Pharmacokinetics解析については、前年度に引き続き、用法・用量-血中薬物濃度-薬効・安全性の関係を解析している。これらは、抗がん剤の適正使用に向け、薬物モニタリング・システムの中核をなすものとして有用と考えられた。
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[Publications] H.Minami, et al.: "Phase I Study of Intravenous PSC-833 and Doxorubicin : Reversal of Multidrug Resistance"Jpn.J.Cancer Res.. 92. 220-230 (2001)
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[Publications] T.Kita, et al.: "CYP2C19 genotype related effect of omeprazole on intragastric pH and antimicrobial stability"Pharm.Res.. 18(5). 615-621 (2001)
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[Publications] T.Kita, et al.: "N-Acetyltransferase2 genotype correlated with isoniazid acetylation in Japanese tuberculous patients"Biol.Pharm.Bull. 24(5). 544-549 (2001)
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[Publications] H.Takama, et al.: "Population pharmacokinetic modeling and model validation of a spicamycin derivative, KRN5500, in phase 1 study"Cancer Chemother.Pharmacol. 47(5). 404-410 (2001)
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[Publications] Y.Ito, et al.: "Dose-finding phase I study of simultaneous weekly infusion with doxorubicin and docetaxel in patients with advanced breast cancer"Int.Clin.Onccl. 6(5). 242-247 (2001)
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[Publications] Y.Tanigawara, et al.: "Identification of N-acetyltransferase 2 and CYP2C19 genotypes for hair, buccal cell swabs, or fingernails compared with blood"Therapeutic Drug Monitoring. 23(4). 341-346 (2001)
