抗がん剤の至適投与を目指した薬物モニタリング・システムの開発

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557234
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 谷川原 祐介 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30179832)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森田 邦彦 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (80327717)
• Keywords: 遺伝子診断 / ドセタキセル / CYP3A5 / CYP3A5^*3 / TaqMan PCR法

Research Abstract

本研究は、薬物血中濃度と遺伝多型情報を患者毎に解析し、個別投与設計に反映させる"薬物モニタリング・システム"の開発目指して、チトクロムP450(CYP2D6やCYP3A5など)の薬物代謝酵素活性の遺伝多型を判定する迅速遺伝子診断法を確立するとともに、いくつかの抗がん剤の体内動態の個人差を引き起こす病態生理学的要因および薬物相互作用をポピュレーション薬物動態解析により解明することを目的とした。
従来よりCYP3A4で代謝されると考えられてきたドセタキセル(DOC)などの抗がん剤の患者個々の体内動態の差異と近年見出されたCYP3A5の遺伝多型との関係を明確にすべく、本年度は、文書による説明と同意(IC)の得られたDOC投与患者13名を対象として、DOC投与後の血中濃度推移と前年度に確立したTaqManPCR法によるCYP3A5の遺伝子診断結果との関係を解析した。患者13名のCYP3A5遣伝子を診断した結果、CY3A5^*1/^*1(野生型)1名(7.1%)、CYP3A5^*5 1/^*3(ヘテロ変異型)3名(21.4%)およびCYP3A5^*/^*3(ホモ型変異)9名(64.3%)との結果を得た。これらの結果は、昨年度にICを得て実施した健常人で認められた変異頻度とほぼ同様であった。しかし、上述の診断結果とDOCの血中濃度推移には有意な関係は認められず、少なくともDOCの薬効・毒性発現とCYP3A5遺伝子変異多型とは無関係であることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Y.Tanigawara, et al.: "N-acetyltransferase2 genotype-related sulfapyridine acetylation and its adverse events"Biol. Pharm. Bull.. 25. 1058-1062 (2002)
• [Publications] T.Kakimoto, et al.: "Thalidomide for the treatment of refractory multiple myeloma: association of plasma concentrations of thalidomide and angiogenic growth factors with clinical outcome"Jpn. J. Cancer Res.. 93. 1029-1036 (2002)
• [Publications] T.Sakaeda, et al.: "Simvastatin and lovastatin, but not pravastatin, interact with MDR1"J. Pharm. Pharmacol.. 54. 419-423 (2002)
• [Publications] K.Takara, et al.: "Interaction of digoxin with antihypertensive drugs via MDR1."Life Sciences. 70. 1491-1500 (2002)
• [Publications] K.Takara, et al.: "Effects of 12 Ca2+ antagonists on multidrug resistance, MDR1-mediated transport and MDR1 mRNA expression"Eur. J. Pharm. Sci.. 16. 159-165 (2002)
• [Publications] M.Kakumoto, et al.: "MDR1-mediated interaction of digoxin with antiarrhythmic or antianginal drugs"Biol Pharm. Bull.. 25. 1604-1607 (2002)