ナルコレプシーの原因遺伝子としてのオレキシンの機能解析と新しい治療戦略の開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12558090
• Research Institution: 宮崎医科大学
• Principal Investigator: 中里 雅光 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (10180267)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊原 正樹 萬有製薬株式会社, 創薬研究所, 副所長 ; 石田 康 宮崎医科大学, 医学部, 助教授 (20212897) ; 松倉 茂 宮崎医科大学, 医学部, 教授 (70030939) ; 林 友二郎 サントリー株式会社, 医薬開発研究所, 主席研究員
• Keywords: ナルコレプシー / オレキシン / 視床下部外側野 / 脳幹ノモアミン系 / 遺伝子異常 / 免疫染色 / in situ hybridization / ノックアウトマウス

Research Abstract

オレキシンは脳幹部に存在するセロトニン、ノルアドレナリン、ヒスタミン、ドパミン神経細胞を興奮させ、種々の行動や学習記憶、睡眠・覚醒サイクルの調節にも機能している。オレキシンの遺伝子破壊マウスを作成し、表現型の解析によりナルコレプシーを呈することを発見し、オレキシンが睡眠・覚醒リズムの調節に重要であることを指摘した。オレキシンの神経線維は大脳皮質、間脳、脳幹部、脊髄に広く分布し、特に脳幹部のモノアミン系とストレス反応や自律神経調節に機能している視床下部腹内側核に密に投射していた。オレキシンの脳室内投与によるc-fos発現の成績から、本物質が活性化している神経細胞群を同定した。オーファン受容体であった成長ホルモン分泌促進因子受容体の内因性リガンドとしてヒトとラットの胃から発見したグレリンは、強力な成長ホルモン分泌活性に加え、摂食亢進や体重増加、消化管機能調節などエネルギー代謝調節に重要な作用を持つ。グレリンは視床下部で産生される摂食亢進ペプチドNPYとAgRPの生合成を促進し、また脂肪細胞から分泌される摂食抑制ホルモン レプチンと脳内で拮抗的に作用していた。グレリン投与により、約25%のオレキシンニューロンにc-fosが発現した。グレリンによる摂食亢進作用は、抗オレキシンIgGの前投与により有意に減少した。一方、抗MCHIgGはグレリンの摂食作用に変化を認めなかった。グレリン神経線維はオレキシンニューロンに直接投射している。グレリン添加によるオレキシンニューロンの活動亢進が確認された。オレキシンノックアウトマウスへのグレリン投与による摂餌量はワイルドタイプマウスと比較して有意に低値を示した。グレリンの摂食調節機構は視床下部弓状核にあるNPY/AgPRの経路のみならず、視床下部外側野のオレキシンニューロンとの直接的な経路によっても生じていることを形態学的、機能的に明らかにした。

Research Products

• [Publications] Mondal MS, Nakazato M, Matsukura S.: "Characterization of orexins (hypocretins) and melanin concentrating hormone in the genetically obese mice"Regul Pept,. 104. 21-25 (2002)
• [Publications] Nakazato M, Murakami N, Date Y, Kojima M, Matsuo H, Kangawa K, Matsukura S: "A role for ghrelin in the central regulation of feeding"Nature. 409. 194-198 (2001)
• [Publications] Date Y, Nakazato M, Murakami N, Kojima M, Kangawa K, Matsukura S: "Ghrelin acts in the central nervous system to stimulate gastric acid secretion"Biochem Biophys Res Commun,. 208. 904-907 (2001)
• [Publications] Lu S, Guan JL, Wnad QP, Uehara K, Yamada S, Goto N, Date Y, Nakazato M, Kojima M, Kangawa K, Shioda S: "Immunocytochemical observation of ghrelin-containing neurons in the rat arcuate nucleus"Neurosci Lett,. (in press).
• [Publications] Chu C, Jin Q-H, Kunitaka T, Kato K, Nabekura T, Nakazato M, Kangawa K, Kannan H: "Cardiovascular actions of central neuromedin U in conscious rat"Regul Pept,. (in press).
• [Publications] Hanada R, Nakazato M, Murakami N, Sakihara S, Yoshimatsu H, Toshinai K, Hanada T, Suda T, Kangawa K, Matsukura S, Sakata T: "A role for neuromedin U in stress response"Biochem Biophys Res Commun,. 289. 225-228 (2001)
• [Publications] 中里雅光: "Annual Review内分泌・代謝2002"金澤康徳, 武谷雄二, 開原久彦, 山田信博. 294 (2002)