2000 Fiscal Year Annual Research Report
インバースアゴニストとニュートラルアンタゴニストの薬理学的評価
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12670084
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| Research Institution | 福井医科大学 |
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Principal Investigator |
村松 郁延 福井医科大学, 医学部, 教授 (10111965)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 高志 福井医科大学, 医学部, 助手 (40313746)
谷口 隆信 福井医科大学, 医学部, 助教授 (60217130)
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| Keywords | α_1アドレナリン受容体 / インバースアゴニスト / ニュートラルアンタゴニスト / 構成的活性化 / 相互作用 |
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| Research Abstract |
ヒトα_<1A>アドレナリン受容体の第3細胞内ループのアミノ酸をアラニンからスレオニンに置換したミュータントを作製し,CHO細胞に発現して以下の成績を得た。
1.ミュータント受容体を発現した細胞は,アゴニスト非存在下でも有意のIP_3産生亢進を示し,構成的活性化受容体constitutively active receptorであった。
2.このミュータントの構成的活性化は,prazosin,phentolamine,WB4101,BMY7378など多くのアンタゴニストで抑制されたが,KMD-3213は無影響であった。従って,従来からアンタゴニストとして使用されている薬物はほとんどがインバースアゴニストであり,KMD-3213はニュートラルアンタゴニストであることが明かとなった。
3.インバースアゴニストprazosinの作用は,ニュートラルアンタゴニストKMD-3213により競合的に拮抗された。
4.インバースアゴニストprazosinをあらかじめ処置して構成的活性を抑制した状態にニュートラルアンタゴニストKMD-3213を添加すると,インバースアゴニストの抑制が解除され,その結果KMD-3213は見掛け上アゴニストのように作用することが明かとなった。
以上,ヒトα_<1A>アドレナリン受容体ミュータントを用いて,インバースアゴニスト,ニュートラルアンタゴニストを同定し,それらの相互作用を明かにした。本結果は,両タイプの薬物を併用した場合,薬効が弱まる場合があることを示したもので,貴重な臨床薬理的知見になると思われた。
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[Publications] Y.Hiraoka,T.Taniguchi,M.Oshita and I.Muramatsu: "Pharmacological analysis of neurogenic,sympathetic responses mediated through alpha-1-,alpha-2-adrenergic and purinergic receptors in the dog saphenous vein"Pharmacology. 60. 188-194 (2000)
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[Publications] F.Suzuki,T.Taniguchi,R.Takauji,S.Murata and I.Muramatsu: "Splice isoforms of α_<1a>-adrenoceptor in rabbit"British Journal of Pharmacology. 129. 1569-1576 (2000)
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[Publications] H.Piao,T.Taniguchi,S.Nakamura,J.Zhu,F.Suzuki and I.Muramatsu: "Cloning of rabbit α_<1b>-adrenoceptor and pharmacological comparison of α_<1a>-,α_<1b>- and α_<1d>-adrenoceptors in rabbit"Europen Journal of Pharmacology . 396. 9-17 (2000)
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[Publications] S.Murata,T.Taniguchi,M.Takahashi,K.Okada,K.Akiyama and I.Muramatsu: "Tissue selectivity of KMD-3213,an α_1-adrenoceptor antagonist,in human prostate and vasculature"Journal of Urology. 164. 578-583 (2000)
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[Publications] J.Zhu,T.Taniguchi,R.Takauji,F.Suzuki,T.Tanaka and I.Muramatsu: "Inverse agonism and neutral antagonism at a constitutively active alpha-1a adrenoceptor"British Journal of Pharmacology. 131. 546-552 (2000)
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[Publications] M.Takahashi,T.Taniguchi,H.Kanamaru,K.Okada and I.Muramatsu: "Pharmacological characterization of [^3H]-JTH-601,a novel α_1-adrenoceptor antagonist : binding to recombinant human α_1-adrenoceptors and human prostates"Life Sciences. 67. 2443-2451 (2000)
