2001 Fiscal Year Annual Research Report
インバースアゴニストとニュートラルアンタゴニストの薬理学的評価
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12670084
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| Research Institution | Fukui Medical University |
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Principal Investigator |
村松 郁延 福井医科大学, 医学部, 教授 (10111965)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 高志 福井医科大学, 医学部, 助手 (40313746)
谷口 隆信 福井医科大学, 医学部, 助教授 (60217130)
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| Keywords | α_1アドレナリン受容体 / インバースアゴニスト / ニュートラルアンタゴニスト / 構成的活性化 / 相互作用 |
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| Research Abstract |
1. in vitroでの実験
ヒトα_<1A>及びα_<1B>アドレナリン受容体の第3細胞内ループのアミノ酸をアラニンからスレオニンに置換したミュータントを作製した。これとwild typeのα_<1D>アドレナリン受容体をCHO細胞に発現し,インバースアゴニスト,ニュートラルアンタゴニストを同定した。
(1)α_<1A>受容体:prazosin, phentolamine, WB4101, BMY7378など多くのアンタゴニストはインバースアゴニストであり,ニュートラルアンタゴニストとしてKMD-3213を同定した。
(2)α_<1B>受容体:検討した薬物は全てインバースアゴニストであった。
(3)α_<1D>受容体:検討した薬物はすべてインバースアゴニストであり,特にα_<1D>選択性を示すBMY7378は強いインバース活性を示した。
2. in vivoでの実験
全てのα_1受容体サブタイプにインバース活性を示すprazosinとα_<1A>選択的ニュートラルアンタゴニストをラットに2週間投与し,各受容体に対する影響を調べた。
(1)α_<1A>受容体:prazosin投与で,心臓においてのみupregulationが惹起された。KMD-3213は受容体数に影響を及ぼさなかった。
(2)α_<1B>受容体:prazosin投与でのみ,心臓,脾臓でupregulationが観察された。
(3)α_<1D>受容体:prazosin, KMD-3213投与で受容体数に変化を認めなかった。
α_1アドレナリン受容体の各サブタイプに対するインバースアゴニストとニュートラルアンタゴニストを同定した。これらをラットに投与し,インバースアゴニストは臓器及びサブタイプ特異的にupregulation及びsupersensitivityを惹起することを明らかにした。
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[Publications] Rika Yoshio: "Affinity of serotonin receptor antagonists and agonists to recombinant and native α_1-adrenoceptor subtypes"Japanese Journal of Pharmacology. 86. 185-195 (2001)
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[Publications] Takanobu Taniguchi: "Rapid acid extrusion response triggered by alpha-1 adrenoceptor in CHO cells"Journal of Physiology. 535(1). 107-113 (2001)
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[Publications] Fumiko Suzuki: "Distribution of alpha-1 adrenoceptor subtypes in RNA and protein in rabbit eyes"British Journal of Pharmacology. 135. 600-608 (2002)
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[Publications] Malika Israilova: "Binding and functional affinity of sarpogrelate, its metabolite M-1 and ketanserin for human recombinant alpha-1 adrenoceptor subtypes"Pharmacology. (in press). (2002)
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[Publications] Li Zhang: "Alpha-1 adrenoceptor up-regulation induced by prazosin but not KMD-3213 nor reserpine in rats"British Journal of Pharmacology. (in press). (2002)
