2001 Fiscal Year Annual Research Report
生体防御・老化予防を目指したチオレドキシンの細胞保護作用の分子機構の解析
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12670113
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| Research Institution | KYOTO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
中村 肇 京都大学, ウイルス研究所, 助教授 (70303914)
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| Keywords | チオレドキシン / ストレス / トランスジェニックマウス / 白血球 / 間質性肺炎 / レドックス / 生体防御 / 老化 |
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| Research Abstract |
ヒトチオレドキシン(TRX)をβ-actin promoter制御下に全身に過剰発現させたトランスジェニックマウス(TRX-Tg)を用い、TRXの生体防御における役割について検討した結果、TRX-Tgは対照マウスと比較して、種々の酸化ストレスに耐性を示すことを明らかにした。TRX-Tgは対照マウスと比較して虚血による酸化タンパク質の集積が抑制され、脳梗塞巣が縮小される他、虚血性腎障害も抑制された。またTRX-Tgは対照マウスと比較して約25%の長寿傾向を示した。またTRX-Tgは抗癌剤であるブレオマイシンやIL-2+IL-18により誘導される肺の間質への白血球の浸潤および間質性肺炎・肺傷害に対しても抵抗性を示した。さらにTRX-Tgはinfluenza virus感染に対しても抵抗性を示した。これらの現象を説明するメカニズムとして、従来より明らかにされているTRXの抗酸化作用のみならず、循環血液中に放出されたTRXが白血球の血管外への漏出を抑制するという新たな作用基序を明らかにした。すなわち、マウスair pouchモデルにおいて、lipopolysaccharide(LPS)をpouch内へ投与すると、好中球を主とした白血球のpouch内への血管外漏出が誘導されることが知られているが、TRXの静脈内投与あるいはTRX-Tgでは、LPSよる好中球の血管外漏出が抑制された。TRXは好中球のLPSによるp38MAPK活性化および細胞表面のL-Selectin(CD62L)の発現低下を抑制し、好中球の血管内皮細胞との接着を阻害することを明らかにした。以上より本研究において、TRXの細胞保護作用の新たな分子機構の一端を解明した。生体防御・老化予防へのTRXの臨床応用の可能性がますます高まりつつあり、さらに検討中である。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] K.Hirota, et al.(8名, 2番): "Geranylgeranylacetone induces thioredoxin and suppresses ethanol-induced injury in cultured hepatocytes"Biochemical and Biophysical Research Communications. 275. 825-830 (2000)
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[Publications] H.Nakamura, et al.(7名, 1番): "Chronic elevation of plasma thioredoxin : inhibition of chemotaxis and curtailment of life expectancy in AIDS"Proceedings of National Academy of Science USA. 98. 2688-2693 (2001)
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[Publications] H.Nakamura, et al.(8名, 1番): "Circulating thioredoxin suppresses lipopolysaccharide-induced neutrophil chemotaxis"Proceedings of National Academy of Science USA. 98. 15143-15148 (2001)
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[Publications] H.Nakamura, et al.(3名, 1番): "Thioredoxin overexpression in transgenic mice"Methods in Enzymology. 347. 436-440 (2002)
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[Publications] J.Bai, et al.(7名, 2番): "Thioredoxin suppresses 1-methy-4-phenylpyridinium-induced neurotoxicity in rat PC12 cells"Neuroscience Letters. 321. 81-84 (2002)
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[Publications] H.Nakamura, et al.(5名, 1番): "Enhanced resistancy of thioredoxin-transgenic mice against influenza virus-induced pneumonia"Immunology Letters. (In press). (2002)
