2001 Fiscal Year Annual Research Report
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12670141
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
浦田 芳重 長崎大学, 医学部, 助手 (30185087)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
近藤 宇史 長崎大学, 医学部, 教授 (00158908)
井原 義人 長崎大学, 医学部, 講師 (70263241)
後藤 信治 長崎大学, 医学部, 助手 (50186889)
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| Keywords | γ-GCS / VEGF / RZR / ROR / activator protein-1 / ERK1 / 2 |
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| Research Abstract |
研究目的 本研究は、メラトニンによるγ-グルタミルシステインシンテターゼ(γ-GCS)の遺伝子発現の遺伝子発現調節機構を明らかにすることと、血管増殖や細胞増殖に関与する因子への影響を明らかにすることを研究目的とした。具体的には下記の4項目を到達目標とした。
(1)血管内皮細胞と神経細胞を用いて、細胞膜のメラトニン受容体後の細胞内情報伝達機構を解明する。
(2)メラトニンがγ-GCS遺伝子発現を制御する機序を明らかにする。すでに申請者らは、転写因子activator protein-1がメラトニンによって活性化を示すことを観察しているが、その機序を明らかにする。更にメラトニン核受容体RZR/RORとの関連性を明らかにする。
(3)血管内皮細胞増殖因子(VEGF)遺伝子発現に働くメラトニンの作用機構を明らかにする。
(4)細胞増殖、分化、アポトーシスを制御するメラトニンの意義を明らかにする。
研究成果 (1)についてactivator protein-1の活性化にextracellular regulated kinases (ERK)1/2が関与することが示唆された。(2)、(3)、(4)についてヒトの生理的濃度の50〜100倍濃度の1〜10nMメラトニンは神経細胞株PC12細胞に対して、VEGF遺伝子発現を抑制し、核受容体RZR/RORのDNA結合活性を増強させ、細胞の分化を抑制することが示唆された。現在のところ報告をまとめるまでの有意な結果は得られていないが、別の視点から検討を行いERK1/2からactivator protein-1の活性化経路によるVEGFの発現制御機構を検討し論文に報告した。更に同様の経路でのγ-GCSの発現調節機構を検討し投稿準備中である。なおγ-GCSにより合成されるグルタチオンは抗酸化物質として知られるが、ERK1/2の活性化には負の調節に関与すると考えられるデータを得ている。また高濃度のメラトニンは、抗酸化能を示すことが知られておりこれらがどのように関与しているのか報告をまとめるために検討を重ねている。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] K.Doi, et al.: "Alteration of antioxidants during the progression of heart disease in streptozotocin-induced diabetic rats."Free Rad. Res.. 34. 251-261 (2001)
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[Publications] M.Kimura, et al.: "Impairment of glutathione metabolism in human gastric epithelial cells treated with vacuolating cytotoxin from helicobacter pylori"Microbial Pathogenesis. 31. 29-36 (2001)
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[Publications] T.Iida, et al.: "Hammerhead ribozyme against g-glytamylcysteine synthetase sensitizes human colonic cancer cells to cisplatin by downregulating both the glutathione synthesis and the expression of multidrug resistance proteins."Cancer Gene Thera.. 8. 803-814 (2001)
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[Publications] S.Goto, et al.: "Doxorubicin-induced DNA intercalation and scavenging by nuclear glutathione S-transferase π."FASEB J. 15. 2702-2714 (2001)
