門脈圧亢進症:肝星細胞の機能異常からみた機序解明と新しい治療法の開発

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670461
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 池田 均 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (80202422)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柳瀬 幹雄 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 新井 雅裕 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60271566) ; 富谷 智明 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (90227637)
• Keywords: 門脈圧亢進症 / 星細胞 / リゾフォスファチジン酸 / スフィンゴシンコリン酸

Research Abstract

門脈圧の調節には、肝類洞を取り囲むように存在する肝星細胞の、特に、収縮能が重要であると考えられるため、これを調節する因子の解明を行った。従来、エンドセリン・サブスタンスPが収縮能を亢進することが知られていたが、本研究において、血小板由来のリン脂質であるリゾフォスファチジン酸(lysophosphatidic acid:LPA)、さらにスフィンゴシン1リン酸(sphingosine 1-phosphate:S1P)に着目し、これらが培養肝星細胞の収縮能を亢進すること、またこの作用がRho並びにRho-Kinase系を介することが明らかとなった。肝線維化過程における星細胞の重要な形質変化である活性化にRhoが関連することが報告されている。従って星細胞のRho活性化機構を明らかにすることが、門脈圧亢進症、さらに肝線維化の病態解明に繋がる可能性があり検討中である。現在のところ、Rhoの活性化にS1Pの受容体の一つが関連していることを見出している。
また、LPA・S1Pはin vivoの肝潅流系における検討においても門脈圧を亢進させることを見出した。実際の病態においても、同様の機転が働いているか否かについて、血中並びに肝局所におけるLPA・S1Pの濃度変化、さらに肝における受容体の動態を調べることにより検討する予定である。星細胞の遊走能については、LPA・S1Pともに、これを促進することを観察した。遊走能促進についてもRhoの関与が確認されたが、収縮能亢進に比して、単純ではなく他の因子との連関も考えられ、機序についてさらに明らかにしたい。

Research Products

• [Publications] Ikeda H.: "Biological activities of a novel lipid mediator, sphingosine l-phosphate, in rat hepatic stellate cells."Am.J.Physiol.. 279. G304-G310 (2000)
• [Publications] Yanase M.: "hysophosphatidic acid enhances collagen gel contraction by hepatic stellate cells : Association with Rho-kinase."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 277. 72-78 (2000)