肝発癌におけるHBVとHCVの共同作用のトランスジェニックマウスを用いた検討

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670463
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 森屋 恭爾 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (00272550)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小池 和彦 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (80240703) ; 藤江 肇 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (90332577) ; 新谷 良澄 東京大学, 医学部・附属病院, 助手
• Keywords: C型肝炎ウイルス / トランスジェニックマウス / ROS / 過酸化脂質 / アルコール

Research Abstract

ヒトC型肝炎の肝発癌でHBVの存在が数多く報告されHBVとHCVの発癌機構での共同作用の有無がその結論は得られていない。今回我々はHBx遺伝子発現トランスジェニックマウスとコア遺伝子発現トランスジェニックマウスを交配することによってこの問題の解明を行なっている。現在HBx蛋白HCVコア蛋白共発現トランスジェニックマウスを確立し肝発癌の頻度、発生までの期間を検討を行っている。現在まではHBx蛋白HCVコア蛋白共発現トランスジェニックマウスにおける肝での発癌頻度の著明な上昇は認めていない。
肝炎が発癌を促進することは知られているがその機序は不明である。今回肝細胞癌を発症するHCVコア蛋白発現トランスジェニツクマウスの肝臓における活性酸素発生について検討した。若年HCVコア遺伝子発現トランスジェニックマウスの肝臓内過酸化脂質量はコントロールと大差ないがラジカルの発生量はコントロールマウスに比して増加し、カタラーゼ活性増加や総グルタチオンが減少した消去系も亢進していることを明らかにした。次に加齢マウスにおいてHCVコア遺伝子発現トランスジェニックマウス肝臓内過酸化脂質量がコントロール群に比して増加していることを確認した。次に四塩化炭素とアルコール投与を行い炎症が負荷された際の肝臓内過酸化脂質量の変化を中心に検討した。アルコール投与前トランスジェニックマウスとコントロールマウスで差の見られない若年肝臓過酸化脂質量がアルコール投与後HCVコア遺伝子発現トランスジェニックマウス群で著明に増加していることを確認した。C型肝炎ウイルス肝発癌マウスモデルではreactive oxygen species(ROS)が関与していること、またアルコールとHCVコア蛋白がこのROSの発生に協同的に働くことを初めて示した。

Research Products

• [Publications] Koike K, et al.: "Molecular mechanism of viral hepatocarcinogenesis"Oncology. 62. 29-37 (2002)
• [Publications] Moriya K, et al.: "Oxidative stress in the absence of inflammation in a mouse model for hepatitis C virus-associated hepatocaricinogenesis"Cancer Res.. 61(11). 4365-4370 (2001)
• [Publications] Fujie H, et al.: "Hepatitis B virus genotypes and hepatocellular carcinoma in Japan"Gastroenterology. 120(6). 1564-1565 (2001)
• [Publications] Fujie H, et al.: "Frequent beta-catenin aberration in human hepatocellular carcinoma"Hepatol Res.. 20(1). 39-51 (2001)
• [Publications] Moriya K, et al.: "Increase in the concentration of carbon 18 monounsaturate fatty acids in the liver with hepatitis C : analysis in transgenic mice and humans"Biochem Biophys Res Commun. 281(5). 1207-1212 (2001)
• [Publications] Shintani Y, et al.: "The significance of hepatitis B virus DNA detected in hepatocellular carcinoma of patients with hepatitis C"Cancer. 88(11). 2478-2486 (2000)