肝類洞側および胆管側への肝細胞内脂質移動における指向性制御機構とその臨床的意義

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670489
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 田妻 進 広島大学, 医学部・附属病院, 講師 (80201614)
• Keywords: 肝類洞側膜 / 肝毛細胆管側膜 / ABC transporter / リン脂質 / 胆汁酸 / 膜流動性 / 胆汁うっ滞 / アシル鎖脂肪酸

Research Abstract

肝類洞側膜および肝毛細胆管膜の脂質二重層の脂質組成および胆汁脂質組成、膜脂質輸送担体の間に以下の興味深い関係を見出した。
1.肝細胞膜脂質二重層の脂質配列と胆汁脂質には相補性があり、肝細胞機能恒常性の維持機構・組織保護機構としての位置付けが想定される。特に、スフィンゴ・リン脂質は膜構築の強度や機能性の維持に寄与していると考えられる。
2.肝細胞膜脂質分子種の変化は膜流動性に関与しており、構成リン脂質の疎水性強度が上昇すると膜構築は安定化するが、流動性は低下する。逆に、親水性リン脂質分子種が増加すると膜流動性は高まるが、膜構築は脆弱化する。
3.外因性に投与された胆汁酸の疎水性強度は、膜局在ABC transporterの発現に影響を与えることが判明した。特に、胆汁酸自身の輸送担体であるBsepは、胆汁酸の疎水性強度の増加に伴い、その発現も増加し、生体の恒常機能を反映した。一方、有機陰イオンの排泄に関与するMRP2は、細胞保護的な親水性胆汁酸によりその発現は増加し、細胞保護機構の機序の一端を示す結果であった。
次年度は、肝内・肝外胆汁うっ滞モデルを用いた検討により、上記の結果に関する臨床的意義がさらに解明されることが期待される。

Research Products

• [Publications] Kajihara T,Tazuma S et al: "Bilirubin overload modulates bile canalicular membrane fluidity in rats : Association with disproportionate reduction of biliary lipid secretion."J Gastroenterol. 35. 450-455 (2000)
• [Publications] Hattori Y,Tazuma S et al: "A role of phospholipase A2 in cholesterol gallstone pathogenesis is associated with biliary phospholipid species selection at the site of hepatic excretion : Indirect evidence."Dig Dis Sci. 45・7. 1413-1421 (2000)
• [Publications] Hyogo H,Tazuma S et al: "Biliary excretory function is regulated by canalicular membrane fluidity associated with phospholipid fatty acyl chains in the bilayer : lmplications for the pathophysiology of cholestasis."J Gastroenterol Hepatol. 15. 887-894 (2000)
• [Publications] Sunami Y,Tazuma S et al: "Gallbladder dysfunction enhances physical density but not biochemical metastability of biliary vesicles by bile concentration."Dig Dis Sci. (in press). (2001)
• [Publications] Yasumiba S,Tazuma S et al: "Modifying hepatic phospholipid secretion rate in a transporter-independent manner in rats : relation to canalicular membranes fluidity."Dig Dis Sci. (in press). (2001)
• [Publications] Yasumiba S,Tazuma S et al: "Cyclosporin A reduces canalicular membrane fluidity and regulates transporter function in rats."Biochem J. (in press). (2001)
• [Publications] Tazuma S,Ochi H et al: "Autoimmune Liver Disease-Its recent advances"Elsevier Science. 264 (2000)
• [Publications] Yamao K,Tazuma S et al: "Hepatobiliary Diseases. -Pahology and Imaging-"Blackwell Oxford(in press). (2001)