AIHの新たな非HLA疾患感受性遺伝子の同定と遺伝子産物の免疫病態への関与の解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670519
• Research Institution: JIKEI UNIVERSITY SCHOOL OF MEDCINE
• Principal Investigator: 渡辺 文時 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (90231711)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 宏樹 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (80256403) ; 銭谷 幹男 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教授 (70138767) ; 戸田 剛太郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (40090500)
• Keywords: 自己免疫性肝炎 / 原発性胆汁性肝硬変 / 遺伝子多型 / CTLA-4 / IFN-γ

Research Abstract

本研究では、自己免疫性肝疾患(AIH、PBC)の発症および疾患活動性を規定するHLA以外の遺伝的背景因子を明らかにすることを目的に、各疾患症例のDNAを用い種々のサイトカイン、免疫応答関連分子の遺伝子多型を分析した。本研究は本学ヒト遺伝子解析研究倫理審査会の承認を得て行ない、患者さんに血液の一部を本研究に用いることを説明し承諾を得た後に採血した検体を用いて検討し、昨年度までの検討でCTLA-4のexon 1、position 49、IFN-γのintron 1、position 874の遺伝子多型がPBCの発症に単独かつ相乗的に関連し、病態や治療効果とも関連することを明らかにした。
今年度はCTLA-4の遺伝子多型と機能の関連について解析し、CTLA-4の遺伝子多型がタンパクの機能変化と関連して病態に影響を及ぼすか検討した。具体的には、CTLA-4リガンドを発現したCHO細胞と各患者のT細胞を混合培養した後のT細胞増殖の程度を、トリチウムチミジンアッセイを用いて解析し、CTLA-4タンパクの機能を評価した。その結果、PBC症例に有意に多く認められたG/G型のT細胞活性化抑制機能はA/G型に比しむしろ強力なことが明らかとなり、PBCではCTLA-4のT細胞抑制機能が低下しているため自己免疫現象が生じやすいという仮説を実証するには至らなかった。従って、CTLA-4のPBCの疾患感受性への関与は機能変化を介したものではなく、遺伝子多型はマーカーとしての意義のみを有する可能性が示された。