人の肝星細胞、肝癌細胞に及ぼすPPARα activatorの役割

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670534
• Research Institution: KURUME UNIVERSITY
• Principal Investigator: 上野 隆登 久留米大学, 先端癌治療研究センター, 教授 (70176618)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂田 隆一郎 久留米大学, 医学部, 助手 (70258424) ; 古賀 浩徳 久留米大学, 医学部, 助手 (90268855) ; 鳥村 拓司 久留米大学, 医学部, 講師 (60197986) ; 橋本 修 久留米大学, 医学部, 助手 (50289427)
• Keywords: PPARα / フェノフィブレート / HCV-Core蛋白 / transgenic mouse / 肝発癌 / 肝細胞脂肪変性

Research Abstract

Bart Stealsらはperoxisome proliferator-activator receptor (PPARα) activatorがNF-κBのシグナルを抑制することでcyclooxgenase-2 (COX2)の転写活性を抑えることを報告した。最近ではフェノフィブレートなどPPARαactivatorが各種細胞内での炎症の活性化,脂肪の変性・蓄積を抑制することも報告されている。
肝臓においては酸化ストレスを介して、肝細胞が脂肪変性を来たし、ひいては肝発癌へ進展することも示唆されている。組織学的にも前癌病変といわれるC型肝炎ウイルスによる慢性肝炎・肝硬変や早期肝癌に於いても組織中に脂肪蓄積をみることがあり、C型肝炎ウイルスと肝細胞内脂肪変性,肝発癌との深い関与が推測される。
一方、C型肝炎ウイルス蛋白の一部であるcore蛋白はPPARαに結合することが知られており,core蛋白自らが肝細胞内の脂質代謝に影響する可能性も考えられる。
そこで、本年度は分化度が異なる肝癌細胞株を用いてin vitroによるフェノフィブレートの脱分化抑制効果を検討する予定であったが,core蛋白transgenic(whole body)マウスに直接フェノフィブレートを投与したin vivoの実験系を確立できたので、これらのマウスの肝臓を採取し、併せてフェノフィブレート非投与マウスからも肝組織を採取し、以下のような実験を行っている。1)数百種類の脂肪成分解析が可能であるlipomicsを導入して、肝臓内の脂質成分の変化を解析する。2)肝の超微形態観察を含む組織的検討を行う。3)Western法などを駆使して肝細胞の細胞周期関連因子の発現変化を検討する。これらの点を解析しC型肝炎ウイルスと肝細胞内脂肪変性,肝発癌との関連を現在検討中である。

Research Products

• [Publications] Takato Ueno et al.: "Fenofibrate treatment in patients with primary biliary cirrhosis"American Journal of Gastroenterology. 97・8. 2147-2149 (2002)
• [Publications] Takato Ueno et al.: "High prevalence of anticardiolipin antibodies in patients with HCV-associated oral lichen planus"International Journal of Molecular Medicine. 9. 293-297 (2002)
• [Publications] Hironori Koga et al.: "Hydrogen peroxide overproduction in megamitochondria of troglitazone-treated human hepatocytes"Hepatology. 37・1. 136-147 (2003)
• [Publications] Osamu Hashimoto: "TGFβ1 inhibits proteasome-dependent degradation of Wee1 and promotes G2 arrest in the retinoblastoma protein-negative hepatoma cell line Hep3B"Molecular Carcinogenesis. (in press).
• [Publications] Takato Ueno: "Extracellular Matrix and the Liver"ACADEMIC PRESS. 467 (2003)