神経及び筋細胞変性の機序に於ける酸化的ストレスの関与:特にヘム異化系の役割を中心に

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670588
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 武田 篤 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (70261534)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 竪山 真規 東北大学, 医学部・附属病院, 医員
• Keywords: 酸化的ストレス / 神経変性 / ヘムオキシゲナーゼ / rimmed-vacuole / ミオパチー

Research Abstract

今年度は以下の4点を検討した。1)アルツハイマー病脳でのHO-1分布とtau蛋白の関連。2)tau蛋白が病的epitope(Alz50)を獲得する条件。3)HO-1過剰発現の細胞に対する影響。4)各種のミオパチーの病態と酸化的ストレスとの関連。
結果は以下の通りである。1)HO-1の発現分布はリン酸化tau発現細胞の一部(10%程度)であり、Alz50陽性細胞と一致していた。2)精製tauをHNE(4-hydroxy-2-nonenal)処理した所、Alz50抗原性獲得が見られた。3)HO-1過剰発現により、oxidative stressに対する耐性獲得が見られた。4)rimmed-vacuole(RV)をともなうミオパチーにおいて、DNAのsingle-strand breaksの増大と核酸酸化マーカー(80H-dG)増加を確認。
以上から、以下の諸点を考察した。アルツハイマー病脳内において、Alz50-epitopeの分布とHO-1分布が一致、かつAlz50-epitopeが過酸化脂質(HNE)の曝露によりリン酸化されたtauから生じる事実から、HO-1発現はtau蛋白の病的修飾過程と密接に関連していることが示唆された。HNEはLysineを介して蛋白を化学修飾するが、一方BilirubinもLysine残基を介して蛋白と結合することが知られている。HO-1過剰発現実験の結果と併せて、ヘム異化系はtauの病的変化を抑制し、神経保護的に働いている可能性がある。一方、RVをともなうミオパチーではアルツハイマー病脳類似の病態が関与しており、核酸を中心に酸化的ストレスが傷害を生じていることが確認された。

Research Products

• [Publications] Takeda A.,Perry G.,Kutty RK.,Petersen RB.,Smith MA.: "Overexpression of heme oxygenase in neuronal cells, the posiible interaction with tau"Journal of Biological Chemistry. 275. 5395-5399 (2000)
• [Publications] Tateyama M.,Tobita M.,Takeda A.,Kikuchi A.,Itoyama Y.: "DNA single-strand breaks are increased in muscle diseases with rimmed vacuoles"Acta Neuropathologica. 100. 390-394 (2000)
• [Publications] Kimpara T.,Takeda A.,Yamaguchi T.,Arai H,Itoyama Y.: "Increased bilirubin and its derivatives in cerebrospinal fluid in Alzheimer's disease"Neurobiology of Aging. 21. 551-554 (2000)
• [Publications] Hasegawa T.,Yamaguchi K.,Wada T.,Takeda A.,Miyagi T.: "Molecular cloning of mouse ganglioside sialidase and its increased expression in neuro2a cell differentiation"Journal of Biological Chemistry. 275. 8007-8015 (2000)
• [Publications] Takeda A.,Smith MA.,Nunomura A.,Perry G.,Sayre LM.: "In Alzheimer disease, heme oxygenase is coincident with Alz50, an epitope of tau induced by 4-hydroxy-2-nonenal modification"Journal of Neurochemistry. 75. 1234-1241 (2000)
• [Publications] Zhu X.,Rottkamp CA.,Boux H.,Takeda A.,Perry G.,Smith MA.: "Activation of p38 kinase links tau phosphorylation, oxidative stress and cell cycle-related events in Alzheimer disease"Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. 59. 880-888 (2000)