ヘムオキシゲナーゼの動脈硬化進展抑制の機序の解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670683
• Research Institution: FUKUSHMA MEDICAL UNIVERSITY
• Principal Investigator: 石川 和信 福島県立医科大学, 医学部, 助手 (80222959)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸山 幸夫 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90004712)
• Keywords: ヘムオキシゲナーゼ / ビリルビン / 一酸化炭素 / 動脈硬化 / マウス / ウサギ

Research Abstract

血管壁で内因的に誘導されるHO-1が動脈硬化形成を抑制する作用があることをLDLレセプターノックアウトマウスモデルおよびWatanabe高脂血症ウサギを用いて明らかにし、各々、Circulation誌およびCirculation Research誌に報告した。正常血管においてはHO-1の発現は全く認められなかったが、高コレステロール食負荷後に形成された動脈硬化血管でHO-1が著明に誘導されていた。興味深いことにHO-1局在は酸化LDLと非常に一致しており、生体内でもHO-1が酸化脂質により誘導を受けることを強く示唆する所見と考えられた。HOの阻害により動脈硬化が進展すること、HOの誘導によりこれが抑制されることを観察できた。また、HOの阻害により血中および血管壁での脂質過酸化の促進が観察され、ヘム分解系のHOが抗酸化系としての機能も有していることが判明した。現在までの研究成果については本年度、日本動脈硬化学会および米国心臓学会において報告した。また、血管内皮において酸化LDLによって誘導されるHO-1の機能を検討したところ、HO-1が催炎症性の遺伝子群を抑制し、内皮型NO合成酵素の発現を保持することなども明らかになってきている。現在、HOノックアウトマウスをApoEおよびLDLレセプター欠損マウスと交配しダブルノックアウトの解析やHO活性を変化させたときの血管壁での遺伝子の変化を網羅的にマイクロアレーによる検討を行っている。

Research Products

• [Publications] Goto J: "Heme oxygenase-1 reducesmurine monocrotaline-induced pulmonary inflammatory responses and resultant right ventricular overload"J. Antioxid Redox Signal.. (in press). (2002)
• [Publications] Ishikawa, K: "Heme oxygenase as an intrinsic defensesystem in vascular wall : implication against atherogenesis"J Atheroscler Thromb.. 8. 63-70 (2001)
• [Publications] Ishikawa, K: "Heme oxygenase-1 inhibits atherogenesis in Watanabe heritable hyperlipidemicrabbits"Circulation. 104. 1831-1836 (2001)
• [Publications] Ishikawa, K: "Heme oxygenase-1 inhibits atheroscleroticlesion formation in LDL receptorknockout mice"Circ. Res.. 88. 506-512 (2001)