モデル動物を用いたmultiplerisk fector症候群の遺伝的基盤の解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670693
• Research Institution: Internationa Medical Center of Japan
• Principal Investigator: 加藤 規弘 国立国際医療センター, 研究所, 部長 (80293934)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 並河 徹 島根医科大学, 医学部, 助教授 (50180534) ; 栗原 裕基 熊本大学, 医学部, 教授 (20221947)
• Keywords: 動脈硬化 / 高血圧 / 遺伝子解析 / ラット / 量的形質 / ゲノムスキャン

Research Abstract

我々はSHRSPと対照のWKYラット間で、先ず2つの表現形質(血圧及び血中コレステロール値)の量的形質遺伝子座(QTL)を探索し、7つ以上の血圧QTLと3つのコレステロールQTLを同定した。さらに代謝系の他の異常(特にヒトの"multiple risk factor症候群"に特徴的とされる、血中中性脂肪、インスリン、血糖値、内臓脂肪量の増加など)、及びin vitroでのインスリン抵抗性関連形質のQTLをnormal SHRとWKY間のF2ラット(雄)326匹でゲノムスキャンし、いくつかの染色体領域に各々のphenotypeと(一部は重複しながら)有意な連鎖の傾向を認めた。例えば、ラット染色体9番上に、血糖及び血圧と連鎖する領域を、また15番上にコレステロール及び血圧と連鎖する領域を認めた。しかしNIH由来のSHRコロニーで既に報告された、染色体4番上のmulti-potentなQTLは同定されず、同染色体上の別の領域に[単離脂肪細胞におけるインスリン負荷後の糖取り込み能]との有意な連鎖を認めた(LOD score3.1)。
これらのうちの8つの領域について現在コンジェニックラットを作製している。なかでも染色体1番上にはSHR系統の"主要な"高血圧遺伝子とともに、脳卒中・腎障害などの血管合併症を引き起こす遺伝子が存在すると推定されている。コンジェニック化された断片の詳細を調べるため、ヒト・マウスとラット間の比較遺伝子地図および精密なradiation hybrid mapを作り、サブコンジェニック系統の作製を通じて約8センチモルガンまで推定存在領域を狭めることに成功した。SHRSPをレシピエントとして本QTLをWKYホモ型で持つラットはSHRSPホモ型で持つラットに比べて、血圧が22mmHg低下し、体重補正した心重量が15%前後低く、さらに脳卒中の発症率低下が顕著であった。

Research Products

• [Publications] Kato N et al.: "Identification of quantitative trait loci for serum cholesterol levels in stroke-prone spontaneously hypertensive rats."Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 20. 223-229 (2000)
• [Publications] Kato N et al.: "Evaluation of the atrial natriuretic peptide gene in stroke"Atherosclerosis. (in press). (2002)