フリーラジカルによるグルココルチコイド抵抗性に対する分子薬理戦略

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670784
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 吉岡 俊正 東京女子医科大学, 医学部, 助教授 (60146438)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 菅沼 太陽 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (00328379) ; 塚原 富士子 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (40119996) ; 村木 篁 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (50051446)
• Keywords: エストロゲン / エストロゲン受容体 / 酸化ストレス / 熱ショックタンパク質 / エンドトキシン / 腎不全 / 尿毒症物質 / 尿細管障害

Research Abstract

1.フリーラジカルストレスによるステロイド感受性低下の検証:酸化ストレスの高まる病態で、ステロイド薬に対する感受性が低下することが報告されている。本年度はステロイド受容体のファミリーであるエストロゲン受容体について検討を行った。エストロゲン受容体により調節を受けるレポーター遺伝子を導入したMCF7細胞では、過酸化水素あるいはメナジオンによる酸化ストレスはエストラジオールによるレポーター遺伝子発現を有意に抑制した。酸化ストレスはステロイド感受性全般を分子レベルで低下させることが明らかになった。
2.ステロイド応答性規定因子としての熱ショック蛋白群の作用:動物実験で熱ストレスを加えHSP70を誘導させたマウスでは、エンドトキシン誘発性血管透過性変化が抑制されることを明らかにした。前年度の細胞レベルでの実験結果と合わせ熱ショック蛋白が酸化ストレスに対する防御因子となり、酸化ストレスの分子薬理治療として活用できることを示唆した。
3.酸化ストレスの生体内での発生とフリーラジカル消去薬の応用:生体内での酸化ストレスではエンドトキシン、虚血-再灌流障害、薬物などがあるが、本年度は腎機能低下に伴い血中に増加する尿毒症物質のひとつである有機酸が腎尿細管細胞に取り込まれ酸化ストレスを起こすことを明らかにした。酸化的ストレスの細胞内情報伝達物質としてNF-κBが含まれることを明らかにした。尿毒症物質は進行性腎障害の障害因子であることを証明した。

Research Products

• [Publications] Motojima M, Yoshioka T, et al.: "Uremic toxins up-regulate plasminogen activator inhibitor-1 via NF-κB and free radical-dependent mechanism in human proximal tubular cells"Kidney International. (印刷中).
• [Publications] Motojima M, Yoshioka T, et al.: "Uremic toxins induce prosimal tubular injury via organic anion transporter-1-medicated uptake"British Journal of Pharmacology. 135. 553-563 (2002)
• [Publications] Suganuma T, Yoshioka, et al.: "Effect of heat stress on lipopolysaccharide-induced vascular permeability change in mice"Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 303. 656-663 (2002)