薬物依存動物モデルにおけるアミノ酸神経系受容体の薬理学的、分子生物学的研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670924
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 鈴木 利人 筑波大学, 臨床医学系, 助教授 (10196850)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 馬場 淳臣 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (80292556) ; 堀 孝文 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (40241822)
• Keywords: Drug abuse / Cocaine / NMDA receptor / GABAB receptor / phencyclidine / Benzo diazepine

Research Abstract

コカインは慢性投与により幻覚妄想状態が惹起され精神分裂病に類似の精神症状が出現することが指摘され、動物においても慢性投与により行動感作が出現する。この状態が薬物依存における精神病状態の病態生理機構を検討する上で注目すべき病態である一方、アミノ酸神経系を中心とする脳内神経伝達物質の変化は十分には解明されていない。そこで我々はラット(SD系雄性)にコカインおよびフェンサイクリジンを2週間慢性投与(1日1回腹腔内投与)し行動感作が出現したラットにおいて、脳内アミノ酸、とくにイオンチャネル型グルタミン酸受容体サブユニット(NR1,2A〜2C subunits)、GABAB1サブタイプのmRNA量の発現変化、さらにGABA-BZD受容体複合体のbenzodiazepine部位の結合量の変化を検討した。
その結果、
1)コカインの急性投与1時間後に海馬においてNR1 subunit mRNA量が増加した。慢性投与ラットにおいてはNR1 subunit mRNA量は線条体において減少し、海馬で増加していた。
2)コカイン慢性投与において、側坐核や海馬、視床においてGABAB(1)mRNA量の増加を認めた。投与後1週間の離脱期間後は対照群と有意差を認めなかった。
3)フェンサイクリジン急性投与において、側坐核と淡蒼球でベンゾジアゼピン作用部位の結合量の増加を認めたが、慢性投与では有意な変化はみられなかった。
以上から、コカイン投与による精神症状下では線条体および海馬のイオンチャネル型グルタミン酸受容体および側坐核や海馬、視床においてGABA受容体の関与が示唆された。一方、フェンサイクリジン投与では急性投与によりベンゾジアゼピン作用部位の異常が惹起されることから急性症状に対してベンゾジアゼピン系薬物の治療効果が期待されると考えられた。

Research Products

• [Publications] Yamaguchi M et al: "Repeated cocaine administration differentially affects NMDA receptor subunit mRNA・・・"Synapse. (In press).
• [Publications] Yamaguchi M et al: "Repeated cocaine administration increases GABAB(1) subunit mRNA in rat brain"Synapse. 43. 175-180 (2002)