Fas-FasLシステムに基づくGVHDの制御とGVL効果

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671005
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 平野 隆雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (10165186)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 押味 和夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (40089991) ; 八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (30182306) ; 宮島 宏明 順天堂大学, 医学部, 助手 (80209907) ; 奥村 康 順天堂大学, 医学部, 教授 (50009700)
• Keywords: GVHD / HVGD / IL-4 / TNF-α / メタロプロテナーゼインヒビター / Fas / FasL

Research Abstract

我々はこれまでモデルマウスを用いて移植免疫反応であるGVHD,HVGDの免疫学的解析を施行してきた。そして、慢性GVHDの実験系においてその病態にTh2細胞由来のサイトカインが重要な役割をなしており、抗IL-4抗体がこれらの病態を制御することを報告してきた。急性GVHDの実験系ではTNF-aのprocessing inhibitorであるmetalloproteinase inhibitorが血中のTNF-aを減少させ、GVHDの組織病変を制御し、かつ生存率を著しく延長させることを報告した。さらに我々はこのmetalloproteinase inhibitorがFasリガンドのプロセッシングも抑制することを解明しFasを介する細胞傷害、アポトーシスの制御の点でもこの物質の効果を検討した結果、抗FasL抗体+抗TNF-a抗体を急性GVHD誘導マウスに投与すると生存率の延長、病変の改善を認める結果を得た。さらに最近我々は形質細胞を投与したマウスの実験系においてつぎのような興味ある結果を得ている。
i)metalloproteinase inhibitorが急性GVHDを制御すること。
ii)形質細胞腫接種したマウスにおいてmetalloproteinase inhibitor投与により形質細胞腫の臓器浸潤の進行を制御し、生存率を延長させること。
iii)metalloproteinase inhibitorとドナー脾細胞を同時投与する事により強い抗腫瘍効果があること。
以上のことからmetalloproteinase inhibitorはGVHDを制御し、且つ抗腫瘍効果(GVL効果)を高めることが判明した。