Fas-FasLシステムに基づくGVHDの制御とGVL効果

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671005
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 平野 隆雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (10165186)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (30182306) ; 押味 和夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (40089991) ; 宮島 宏明 順天堂大学, 医学部, 助手 (80209907) ; 奥村 康 順天堂大学, 医学部, 教授 (50009700)
• Keywords: HVG / GVH / metalloproteinase inhibitor / GVL / TNF-α / Fas / FasL / GVL

Research Abstract

Graft versus Host Disease(GVHD)及びHost versus Graft Disease(HVGD)は移植治療上重篤な合併症であり、その治療法の確立が待たれる。我々はマウスモデルを用いてGVHD, HVGDの免疫学的解析を行ってきた。マウスの実験で得たことは1.血中IgE値の高値が臓器障害と関連があること。2.T細胞分化異常として胸腺double positive T細胞の減少、末梢へのdouble positive T細胞の出現があること、3.抗IL-4抗体にてGVHD, HVGDの臓器病変及び液性免疫異常(IgE, IgG1の高値)細胞性免疫異常(T細胞分化障害)が制御できることを示した。これはGVHD, HVGDの病変にTh2細胞由来のサイトカインが重要であることを示唆する。
近年、TNF-α processing inhibitorであるmetalloproteinase inhibitorが致死的エンドトキシンショックを予防する報告(Nature.1994)がありその臨床応用に期待が持たれている。我々はマウス急性GVHDの実験系でmetalloproteinase inhibitorがGVHDを制御し、生存率を著しく延長させることを見いだした。最近になってアポトーシスにおける重要な因子であるFas, FasLのprocessing metalloproteinaseが深く関与する事実が解明されGVHDの病原においてもFas, FasLの細胞障害機構の重要性が指摘されている。我々は抗FasL抗体体、抗TNF抗体を併用投与によりGVHDを制御出来ることを明らかにした。
また坦癌マウスの実験系においてmetalloproteinase inhibitorがGVHDの制御のみでなくGVL効果も誘導出来ることが判明した。このことはこの薬剤が免疫制御+抗腫瘍効果が得られたことになり、その治療薬としても期待が持たれる。以上metalloproteinase inhibitorのGVHDへの治療薬としての意義は重要であり急性白血病、悪性リンパ腫などの治療において臨床応用に直結した研究といえる。

Research Products

• [Publications] Sakurai, J., et al.: "Blockade of CTLA-4 signals inhibits Th2-mediated murine chronic graft versus host disease by an enhanced expansion of regulatory CD8 T cells"J.Immunol.. 164;2. 664-669 (2000)
• [Publications] Nozawa, K., et al.: "Preferential blocade of CD8+T cell responses by administration of anti-CD137 ligand moclonal antibody result in differential effect on development of murine acute and chronic graft-versus-host disease"J.Immunol.. 167;9. 4981-4986 (2001)