TGF-βとその情報伝達分子Smadによる腹膜硬化症の進展の制御

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671058
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 河野 啓助 久留米大学, 医学部, 助手 (70258416)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 玉置 清志 久留米大学, 医学部, 講師 (10312141) ; 奥田 誠也 久留米大学, 医学部, 教授 (80158823)
• Keywords: TGF-β / Smad / 細胞外マトリックス / 線維化 / 腹膜硬化症 / 腹膜透析 / 遺伝子導入

Research Abstract

細胞の分化増殖、発生、免疫に関与するTGF-βは、病的過剰状態において、組織の硬化や線維化に重要な役割を果たす.TGF-βの細胞内情報伝達分子Smadには、特異型(Smad2/3)、共有型(Smad4)、抑制型(Smad6/7)がある.特異型Smad系の標的遺伝子の特異的プロモーターであるSmad binding element(SBE)の下流域に、ルシフェラーゼ遺伝子を挿入した合成遺伝子(SBE-Lux)を用いて、次のような実験を行った。SBE-Luxを培養細胞に遺伝子導入し、TGF-βの濃度依存性にLux活性が上昇することを明らかにした。さらに、この活性は、TGF-βの中和抗体存在下はまったく抑制されることを示し、TGF-β特異的な反応であることを明らかにした。また培養細胞にSBE-Luxと同時に、Smad2やSmad7の遺伝子を同時に強制発現させた場合、TGF-βの刺激を伝えるSmad2の競合的異性体あるいは抑制型SmadであるSmad7を導入すると、その活性が抑制されることが明らかになった。また、TGF-βの産生・活性化を示すことが知られており、また糸球体硬化あるいは腎線維症の進展因子である、アンギオテンシンIIや高グルコース状態などの条件下でも、SBE-LUXの活性が上昇し、これらの刺激がTGF-Smad系を介することが示唆された。
ポピヨンヨードを腹腔内に投与したラットの腹膜硬化症モデルは腹膜の肥厚、癒着、線維化を示すものの、安定した再現性が得られず、今後、ポピヨンヨードの投与量や投与期間などの検討を行っていく。

Research Products

• [Publications] Ueda S, Kono K, et al.: "Overexpression of Smad7 not Smad6 inhibits TGF-b actions in mesangial cells"A J Soc Nephrol. 623A. (2001)
• [Publications] Haramaki R, Tamaki K, et al.: "Steroid therapy and urinary transforming growth factor-betal in IgA nephropathy"Am J Kidney Dis.. 38(6). 1191-1198 (2001)
• [Publications] Kato S, Tamaki K, et al.: "Ectopic expression of Smad7 inhibits transforming growth factor-beta responses in vascular smooth muscle cells"Life Sci.. 69(22). 2641-2652 (2001)
• [Publications] Tamaki K, et al.: "Chinese herbs nephropathy : a variant form in Japan"Intern Med.40(4). 267-268 (2001)
• [Publications] Tamaki K, Okuda S: "Role of TGB-β in the progression of renal fibrosis"Indian review of renal fibrosis. (印刷中).
• [Publications] 玉置清志 他: "糸球体病変と成長因子、ケモカイン"内科. 87(6). 1211-1217 (2001)
• [Publications] 奥田誠也 他: "腎と透析、51、臨時増刊"糖尿病性腎症におけるTGF-βの役割. 162-167 (2001)