新規脂肪細胞分泌蛋白アディポネクチンのインスリン抵抗性防御作用の解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671084
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 船橋 徹 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60243234)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木原 進士 大阪大学, 医学系研究科, 助手 ; 中村 正 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90252668)
• Keywords: adipocytokine / adiponectin / インスリン抵抗性 / 肥満

Research Abstract

現代の我が国において糖尿病や動脈硬化疾患が急増している背景として、過栄養による体脂肪の過剰蓄積が存在する。体脂肪蓄積による糖尿病発症基盤にはインスリン作用不全すなわちインスリン抵抗性が考えられているが、発症の分子メカニズムは充分解明されていない。近年脂肪細胞分化を誘導するチアゾリジン誘導体がむしろインスリン抵抗性を改善し、逆に脂肪組織欠損マウスが強いインスリン抵抗性きたすことが明らかにされたことにより、脂肪細胞がインスリン抵抗性発症の中心に存在することが再認識されたが、これらの結果は単純に脂肪蓄積がインスリン抵抗性発症に関与するのではなく、より直接的にインスリン抵抗性に関わる分子を同定する必要性があることを示している。脂肪細胞は受動的にエネルギーを貯め込むだけではなく、個体の代謝に関わる様々な生理活性物質(アディポサイトカイン)を流血中に分泌する一種の内分泌細胞であることが明らかになってきた。この中には種々のインスリン抵抗性発症の候補分子が見出されてきているが、逆に本来脂肪細胞が分泌する物質が肥満や脂肪細胞分化不全で分泌不全がおこり、インスリン抵抗性発症に寄与している可能性も考えられる。アディポネクチンは私達が見出した脂肪細胞特異的な新規分子で肥満者では血中濃度が低下している。本研究ではインスリン抵抗性と本分子との関連を検討した。本年度の研究により、2型糖尿病患者では肥満度に関わらず本分子の血中濃度が低下していること(ATVB,2000)、2型糖尿病を高率に発症するPima Indeanで血中濃度が低下しており、クランプ法で測定したインスリン抵抗性の程度と関連していること(J Clin Endocrin Metab,2001)、自然発症2型糖尿病モデル動物でインスリン抵抗性発症に先行して血中濃度が低下すること(Diabetes,2001)を明らかにし報告した。次年度はアディポネクチン高発現系を用いて、本分子のインスリン抵抗性防御作用について検討する予定である。

Research Products

• [Publications] Hotta K,Funahashi T,Bodkin NL,Ortmeyer HK,Arita Y,Hansen BC,and Matsuzawa Y: "Circulating concentrations of the adipocyte protein, adiponectin, are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type-2 diabetes in rhesus monkeys"Diabetes. (in press). (2001)
• [Publications] Weyer C,Funahashi T,Tanaka S,Hotta K,Matsuzawa Y,Pratley RE,Tataranni PA: "Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes : Evidence for a role of insulin resistance and/or hyperinsulinemia."J.Clin.Endocrinol.Metab. (in press). (2001)
• [Publications] Nakamura T,Tsubono Y,Takemura K,Funahashi T,Matsuzawa Y et al.: "Magnitude of sustained multiple risk factors for ischemic heart disease in Japanese employees"Jpn.Circ.J.. (in press). (2001)
• [Publications] Kobayashi H,Nakamura T,Miyaoka K,Nishida M,Funahashi T,Matsuzawa Y et al: "Visceral fat accumulation contributes to insulin resistance, small-sized low-density lipe-protein, and progression of coronary artery disease in middle-aged non-obese Japanese men"Jpn.Circ.J.. (in press). (2001)
• [Publications] Ouchi N,Kihara S,Arita Y,Nishida M,Funahashi T,Matsuzawa Y et al.: "Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages."Circulation. 103. 1057-1063 (2001)
• [Publications] Ouchi N,Kihara S,Arita Y,Okamoto Y,Funahashi T,and Matsuzawa Y et al.: "Adiponectin, adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kB signaling through cAMP-dependent pathway."Circulation. 102. 1296-1301 (2000)
• [Publications] Yokota T,Oritani K,Funahashi T,Tenner AJ,Tomiyama Y,Matsuzawa Y et al.: "Adiponectin, a novel member of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelo-monocytic progenitors and the functions of macrophages."Blood. 96. 1723-1732 (2000)
• [Publications] Takahashi M,Arita Y,Yamagata K,Funahashi T,and Matsuzawa Y et al.: "Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin."Int.J.Obes.. 24. 861-868 (2000)
• [Publications] Hotta K,Funahashi T,Arita Y,Takahashi M,Matsuzawa Y et al.: "Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients."Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 20. 1595-1599 (2000)
• [Publications] Okamoto Y,Arita Y,Nishida M,Funahashi T,Matsuzawa Y et al.: "An adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls."Horm Metab Res.. 32. 47-50 (2000)