HNF―1β変異体発現マウスを用いた「優性阻害作用」による糖尿病発症機構の解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671099
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 戸村 秀明 群馬大学, 生体調節研究所, 助手 (70217553)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 正 公枝 群馬大学, 生体調節研究所, 教務員 (40201561) ; 武田 純 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (40270855)
• Keywords: MODY / HNF-1β / 変異体発現マウス

Research Abstract

構造/機能が類似したHNF-1β(MODY5)とHNF-1α(MODY3)は、in vitroにおいてホモあるいはヘテロダイマーを形成して同じDNA配列に結合し、標的遺伝子の転写を活性化する。一方in vivoにおいては、ヘテロHNF-1α欠損マウスが耐糖能障害を呈するのに対し、同HNF-1β欠損マウスのインスリン分泌能は正常であることから、個体発生の過程で両者はそれぞれ特異的な生理機能を発揮していると予想された。これまでの研究結果から我々は、「HNF-1βは、優性阻害に働く変異体のみが糖尿病の成因となる」という仮説を立てた。本研究ではその仮説を検証するため、HNF-1β変異体発現マウスを作成しその解析を行うことを目指した。
本年度は、前年度に作成した変異体発現ベクターをマウス受精卵へマイクロインジェクションし、変異体発現マウスの作成を試みた。しかし残念ながら、現在までに変異体発現マウスを得るには至っていない。
この原因として使用した発現ベクターの問題、または発現した変異体がマウス胚発生に対して致死作用を有する可能性などが考えられる。現在これらの点に検討を加えている。なお、発現ベクターに関して我々は、アミノ酸輸送体の1種をβ細胞に過剰発現するトランスジェニックマウスの作成に最近成功した。そこで、このトランスジェニックマウスの作成に使用したベクターにHNF-1β変異体cDNAを組み込みなおし、変異体発現マウスの作成を計画中である。

Research Products

• [Publications] Tamama, Ki., et al.: "Extracellular mechanism through the Edg family of receptors might be responsible for sphingosine-1-phosphate-induced regulation of DNA synthesis and migration of rat aortic smooth-muscle cells"Biochem. J.. 353. 139-146 (2001)
• [Publications] Yu, L., et al.: "Genetic variation in the hepatocyte nuclear factor (HNF)-3α gene does not contribute to maturity-onset diabetes of the young in Japanese"Horm. Metab. Res.. 33. 163-166 (2001)
• [Publications] Aihara, Y., et al.: "Assignment of SLC17A6 (alias DNPI), the gene encoding brain/pancreatic islet-type Na^+-dependent inorganic phosphate cotransporter to human chromosome 11p14.3"Cytogenet. Cell Genet.. 92. 167-169 (2001)
• [Publications] Nishigori, H., et al.: "Mutations in the small heterodimer partner gene are associated with mild obesity in Japanese"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 575-580 (2001)
• [Publications] Kimura, T., et al.: "Sphingosine 1-phosphate may be a major component of plasma lipoproteins responsible for the cytoprotective actions in human umbilical vein endothelial cells"J. Biol. Chem.. 276. 31780-31785 (2001)
• [Publications] Nishizawa, H., et al.: "Small heterodimer partner, an orphan nuclear receptor, augments PPARγ transactivation"J. Biol. Chem.. 277. 1586-1592 (2002)
• [Publications] Saito, A., et al.: "Sequence analysis and expressional regulation of mRNAs encoding β-subunits of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone in the red-bellied newt, Cynops pyrrhogaster"Biol. Reprod.. (In press). (2002)