乳癌のホルモン療法耐性克服に関する基礎的検討

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671187
• Research Institution: KAWASAKI MEDICAL SCHOOL
• Principal Investigator: 紅林 淳一 川崎医科大学, 医学部, 助教授 (10248255)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大槻 剛巳 川崎医科大学, 医学部, 助教授 (40160551)
• Keywords: 乳癌 / ホルモン療法耐性 / 低酸素 / ER / HIF-1α / VEGF / PgR / 細胞株

Research Abstract

我々は、乳癌におけるホルモン療法耐生獲得のメカニズムとして、乳癌細胞における血管新生因子(FGF, VEGF)発現亢進の重要性を示してきた。しかし、この現象を合理的に説明するには、血管新生因子発現亢進を引き起こす上流の要因が必要である。最近になり、腫瘍組織内で恒常的にみられる低酸素微小環境が、癌細胞の悪性形質進展の引き金になることが示されている。そこで、「低酸素微小環境が乳癌細胞のホルモン感受性消失(ホルモン療法耐性)を引き起こす」との仮説を立て基礎実験を行った。乳癌細胞を低酸素環境下(1%O_2)に置き、1)ER-α、hypoxia-inducible factor(HIF)-1α、VEGF、PgR発現、2)エストロゲンによる増殖促進、PgR誘導効果、3)ホルモン療法剤(抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤)による増殖抑制効果、以上3点に与える影響を検討した。その結果、低酸素環境が、1)乳癌細胞のER-α発現及び機能をpost-transcriptional、時間依存性に低下させること、2)エストロゲンやホルモン療法剤への増殖反応性を低下させることが示され、仮説の妥当性が示された。さらにin vivoにおける検討として、乳癌組織を用い低酸素のマーカーであるHIF-1αの発現とER-α発現の関係を免疫組織化学的に検討し、両者の発現は有意の逆相関を示すことを明らかとした。また、新規Hsp90阻害剤KF58333(協和発酵工業株式会社より供与)がHIF-1α及びVEGFの発現を抑制し、ホルモン療法耐性KPL-1細胞株(当教室で樹立)の増殖をin vitro、in vivoともに強力に阻害することを示した。今後は、低酸素選択的細胞毒を用いホルモン療法耐性の克服を目指す基礎研究を行う予定である。

Research Products

• [Publications] Kurebayashi, J: "Hypoxia reduces hormone responsiveness of human breast cancer cells"Japanese Journal of Cancer Research. 92・10. 1093-1101 (2001)
• [Publications] Kurebayashi, J: "A radicicol derivative, KF58333, inhibits expression of hypoxia-inducible factor-1 α and vascular endothelial growth factor, angiogenesis and growth of human breast cancer xenografts"Japanese Journal of Cancer Research. 92・12. 1342-1351 (2001)
• [Publications] 紅林 淳一: "低酸素環境下における乳癌のホルモン感受性低下に関する基礎的研究"乳癌基礎研究. 10. 56-61 (2001)
• [Publications] 紅林 淳一: "乳癌ホルモン療法の現状と展望"日本医事新報. 4025. 20-24 (2001)
• [Publications] 紅林 淳一: "内分泌療法抵抗性乳癌に対する治療戦略"Breast Cancer Today. 18・1. 2-8 (2002)
• [Publications] 紅林 淳一: "乳癌におけるhypoxia-inducible factor(HIF)-1αの発現"乳癌基礎研究. 11(in press). (2002)
• [Publications] 紅林 淳一: "乳癌のホルモン療法"外科治療. (in press). (2002)
• [Publications] Soga, S: "Stereo-specific antitumor activity of radicicol oxime derivatives"Cancer Chemotherapy & Pharmacology. 48. 435-445 (2001)
• [Publications] Yamamoto, S: "Combined effects of docetaxel and fluoropyrimidines on tumor growth and expression of interleukin-6 and thymidine phosphorylase in breast cancer xenografts"Cancer Chemotherapy & Pharmacology. 48. 283-288 (2001)
• [Publications] 園尾 博司: "進行・再発乳癌のホルモン療法"癌と化学療法. 28・7. 909-926 (2001)
• [Publications] 紅林 淳一: "非浸潤性乳管癌の基礎と臨床"篠原出版新社. 7/221 (2001)