マトリックス分解酵素阻害剤を用いた胃癌腹膜播種に対する新しい治療法の確立

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671260
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 大谷 吉秀 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (20168983)
• Keywords: 消化器癌 / マトリックス分解酵素 / 腫瘍 / MMP / 浸潤 / 転移 / 腹膜播種 / 胃癌

Research Abstract

胃癌により年間5万人が死亡している.胃癌の治療成績は早期発見率の増加、集学的治療の進歩により向上したが、進行癌、とくに腹膜播種陽性例ににおける転帰はきわめて不良で、とくに腹膜播種陽性例の1年生存率は20%以下である.
一方、癌が浸潤・転移する際の主病巣周囲の細胞外マトリックスや基底膜の破壊は重要なステップであることが知られている.私共はヒト消化器癌組織中のマトリックス分解酵素(matrix metalloproteinase : MMP)が癌浸潤・転移の過程で重要な役割を演じており、さらに生物学的悪性度と密接な関連があることをこれまで明らかにしてきた.これらの状況を踏まえ、MMPによる細胞外マトリックス破壊の阻止が癌細胞の進展の抑制につながるとの仮定から本研究を計画した.合成MMP阻害剤の転移抑制効果をマウス腹膜転移モデルを用いて検討した.
1.SCIDマウス腹膜播種転移モデルの確立
2.MMP阻害剤による播種結節形成抑制効果の検討.SCIDマウスにTMK-1を腹腔内投与後、1週目からMMP阻害剤として知られるノビレチンを連続14日間背部皮下植え込み型浸透圧ポンプより投与した.3週後にマウスを犠牲死させ、腹膜播種結節の数と総重量を計測して、その効果を判定した.その結果、コントロールに比べ治療群において有意に腹膜播種形成の抑制を認められた.
3.腹膜播種結節形成の抑制機序について検討した.治療群の腫瘍結節においてMMP-9の活性が抑制されていることならびに腫瘍組織の血管新生が抑制されていることを明らかにした.
以上より、MMP阻害剤を用いた新しい癌転移治療の可能性が示された.

Research Products

• [Publications] Saikawa Y, Otani Y, et al.: "Cyclin D1 antisense oligonucleotide inhibits cell growth stimulated by epidermal growth factor and induces apoptosis of gastric cancer cells"Jpn J Cancer Res. 92・10. 1102-1109 (2001)
• [Publications] Minagawa A, Otaoi Y, et al.: "The citras tiavonoid, nobiletin, inhibits peritoneal dissemination of human gastric carcinoma in SCID mice"Jpn J Cancer Res. 92・12. 1322-1328 (2001)