胃癌の腹膜播種治療における細胞接着因子インテグリンβ4の有用性に関する検討

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671262
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 古川 俊治 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (60219102)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北島 政樹 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90112672) ; 久保田 哲朗 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (00118944) ; 渡邊 昌彦 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80146604)
• Keywords: インテグリンβ4 / 腹膜播種 / ヒト胃癌

Research Abstract

胃癌の腹膜播種性転移における細胞接着因子・インテグリンの役割を明らかにするため、ヒト胃癌細胞株10株を用いてSCIDマウスの腹膜播種モデルを作製し、癌細胞の腹膜播種能とインテグリンの発現とを比較検討した。
インテグリンβ4サブユニットの発現レベルと腹膜播種能が逆相関し、インテグリンα6β4をほとんど発現しない癌細胞への全長のβ4サブユニット遺伝子導入実験では腹膜播種が著明に抑制され、インテグリンα6β4を高発現する細胞へのβ4サブユニットの細胞内ドメインを欠いた遣伝子導入による内因性インテグリンα6β4の細胞内機能阻害実験では腹膜播種が亢進した。
インテグリンα6β4を高発現する癌細胞では、SCIDマウスの腹膜結節内に組織学的アポトーシス像を認め、アポトーシス・インデックスはβ4サブユニット発現量と相関した。またin vitroでは、細胞外基質・ラミニンと増殖因子の刺激によりインテグリンα6β4を高発現する細胞でアポトーシスが誘導され、抗β4サブユニット阻害抗体によりアポトーシスは抑制された。
胃癌組織120例を用いた免疫組織化学染色による検討では、β4サブユニット発現陽性の腫瘍を有する症例は腹膜播種が低頻度であり、予後が良好であった。多変量解析では、β4サブユニットの発現消失が最も有意な腹膜播種の臨床病理学的危険因子であった。
以上より、インテグリンα6β4は胃癌の腹膜播種に対して抑制的に作用する因子であることが明らかとなり、抑制機序の解明は新しい腹膜播種治療の可能性を期待させる。