脳虚血侵襲に対するHeat Shock Protein誘導剤による脳保護法の開発―Heat Shock Factorの転写制御機構からみた検討―

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671382
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 菅 貞郎 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (10171117)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 真柳 圭太 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (30286504) ; 赤路 和則 (財)脳血管研究所, 脳神経外科, 助手 (90276262)
• Keywords: heat shock protein / cerebral ischemia / tolerance / protection

Research Abstract

前年度,HSP誘導剤としてGGAを用い,GGAにまる脳虚血侵襲に対する保護効果の検討と,HSP発現を免疫組織学的に評価したが,保護効果偉認められず,またGGA投与によるHSP発現も免疫組織学的には認められなかったため,今年度は,まずはじめに投与法の再検討を行った.
1.GGAによるの脳虚血侵襲に対する保護効果の検討
虚血モデルとして,スナネズミ両側頚動脈5分間閉塞再潅流モデルを用いた.
肝虚血モデルでの保護効果が認められた投与量の虚血前2週間のGGA腹腔内投与では保護効果が認められなかったため,GGAの脳内移行を考慮して、投与量を2,5,10倍量に増量して投与して保護効果を確認したが,海馬CA1での遅発性神経細胞死の抑制効果は認められなかった.
2.低脳温による保護効果とHSP,即初期遺伝子発現,転写活性
薬剤による虚血耐性獲得が困難であったので,他の虚血に対する保護効果とHSPなどの遺伝子発現,転写活性への関与を検討するため,低脳温を用いて検討した.
その結果,虚血耐性に関与するHSPは低脳温では発現が抑制されており,他方,Fosの発現が亢進しており,それに連動して転写因子AP-1活性の上昇をみとめた.この結果より,虚血侵襲に対する保護,耐性効果にはHSPのみならず,即初期遺伝子発現とその転写活性が関わっている事が示唆された.