椎間板変性におけるNOの役割とアンチセンスオリゴヌクレオチドによる変性の抑制

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671401
• Research Institution: Toyama Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 石原 裕和 富山医科薬科大学, 附属病院, 講師 (30242499)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川口 善治 富山医科薬科大学, 医学部, 助手 (00262527) ; 長田 龍介 富山医科薬科大学, 附属病院, 助手 (40293310)
• Keywords: 椎間板代謝 / プロテオグリカン / NO(Nitric Oxide) / i-NOS / アンチセンスオリゴヌクレオチド

Research Abstract

腰痛発症の主座である椎間板変性の促進には力学的負荷が大きな役割を演じていると考えられる。しかし、なぜ力学的負荷が椎間板変性を促進させるのかについて、そのメカニズムは未だ明らかにされていない。Nitric oxidc(NO)は1986年にFurchgott,Ignarroらのグループにより血管内皮産生血管拡張因子として初めて報告されたが、その後の研究により広範な生命現象に深く関わっていることが明らかとなってきた。我々はin vitro培養系においてヒト変性椎間板のNO産生が亢進していること、NOが濃度依存的に椎間板プロテオグリカン合成抑制作用を持ち、静水圧の持つ椎間板代謝変調作用(プロテオグリカン合成、MMP-3産生)の一つの重要な仲介物質であることを解明した。さらに、家兎椎間板変性モデルにおいて、椎間板外層線維輪切開後のプロテオグリカン合成の低下、MMP-3産生の亢進、そしてプロテオグリカン含量の減少が特異的i-NOS合成酵素阻害剤であるONO-1714の投与により抑制出来ることが明らかとなった。今後、さらにアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた椎間板細胞におけるi-NOSの抑制、椎間板変性抑制へ向けて研究を遂行したい。

Research Products

• [Publications] Ishihara H, et al: "Effects of hydrostatic pressure on matrix synthesis in different regions of the intervertebral disk."J Appl Physiol. 80:. 839-846 (1996)
• [Publications] Ishihara H, et al: "Proteoglycan synthesis in the intervertebral disk nucleus : the role of extracellular osmolarity."Am J Physiol. 272. C1499-C1506 (1997)
• [Publications] Handa T,Ishihara H, et al: "Effects of hydrostatic pressure on matrix synthesis and matrix metalloproteinase production in the human lumbar intervertebral disc."Spine. 22:. 1085-1091 (1997)
• [Publications] Ishihara H, et al: "Effects of low oxygen concentrations and metabolic inhibitors on proteoglycan and protein synthesis rates in the intervertebral disc."J Orthop Res. 17:. 829-835 (1999)
• [Publications] Liu G,Ishihara H, et al: "Nitric oxide mediates the change of ptoteoglycan synthesis in the human lumbar intervertebral disc in response to hydrostatic pressure."Spine. 26:. 134-141 (2001)
• [Publications] 長田龍介,石原裕和: "椎間板細胞における増殖因子の役割"脊椎脊髄. 14:. 211-215 (2001)
• [Publications] 大島博,石原裕和: "椎間板の生理学的生物学的特性「NEW MOOK整形外科2」"金原出版、東京. 10-17 (1997)
• [Publications] 石原裕和: "メカニカルバイオロジーからみた椎間板変性のメカニズム"三輪書店、東京(印刷中). (2001)