塩酸トラマドールの鎮痛作用機序解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671516
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health
• Principal Investigator: 南立 宏一郎 産業医科大学, 医学部, 助手 (50299632)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 瓜生 佳代 産業医科大学, 医学部, 助手 (20309975) ; 南 浩一郎 産業医科大学, 医学部, 講師 (70279347)
• Keywords: 塩酸トラマドール / ノルアドレナリン / セロトニン / ノルアドレナリントランスポーター / G蛋白結合受容体 / ムスカリン受容体(M1) / タキキニン受容体

Research Abstract

塩酸トラマドール〔以下トラマドール〕は非麻薬性鎮痛剤で、その薬理機序としてはオピオイド受容体に作用することと同時にノルアドレナリンやセロトニンのシナプトゾームへの取り込み抑制が考えられているユニークな鎮痛薬である。が、しかしその詳細な薬理機序の検討は未だになされていない。また、鎮痛作用を目的として広く使用されているイミプラミンなど抗鬱薬もやはりノルアドレナリンやセロトニンのシナプトゾームへの取り込み抑制作用をもちノルアドレナリントランスポーターやカテコールアミンの分泌を抑制することがその疼痛抑制機序として考えられているが、トラマドールに関するノルアドレナリントランスポーターやカテコールアミンの分泌に関する報告はない。
また最近、G蛋白結合受容体であるサブスタンスーP受容体をはじめとしたタキキニン受容体が疼痛発生に関与しているという報告がなされ、トラマドールがサブスタンスーP受容体に対してもどのように作用するか興味がもたれるところであるが、トラマドールのサブスタンスーP受容体に対する作用は詳しく解析されていない。今回の研究においてはトラマドールの沈痛効果及びその副作用の機序解明を詳しく探る目的で培養ウシ副腎髄質細胞およびアフリカツメガエル卵母細胞系を用いて、(1)トラマドールがカルバコールによるカテコールアミン分泌に対する抑制作用が有ることを明らかにした。(Shiraishi et al.,In press)(2)さらにトラマドールがノルアドレナリントランスポーターに対して抑制作用を持つことも明らかにした(Sagata et al.,In press)。またトラマドールの阻害形式は拮抗阻害を示し、^3H-デシプラミンの結合実験を行った結果、その作用部位はデシプラミンやケタミンの阻害部位と同じであることが明らかになった。(Sagata et al.,In press)(4)さらにアフリカツメガエル卵母細胞系を用いて、トラマドールがムスカリン受容体(M1)を抑制することを明らかにした(Shiraishi et al.,2001)。今後は麻酔薬のターゲットであるタキキニン受容体(サブスタンスーP受容体、サブスタンスーK受容体)にいかに作用するかを検討する予定である(Minami et al.,2002)。これらの結果より、トラマドールの鎮痛作用機序としてノルアドレナリントランスポーターに対して抑制作用とムスカリン受容体(M1)への抑制作用が何らかの影響を与えていることが明らかとなった。

Research Products

• [Publications] Shiraishi M: "Inhibition by tramadol of muscarinic receptor-induced responses in cultured adrenal medullary cells and in Xenopus oocytes expressing cloned M1 receptors"J Pharmacol Exp Thera. 299・1. 255-260 (2001)
• [Publications] Minami K: "The Inhibitory Effects of Anesthefics and Ethanol on Substance P Receptors Expressed in Xenopus Oocytes"Anesth Analg. 94・1. 79-83 (2002)
• [Publications] Sagata K: "Tramadol inhibits norepinephrine transporter function at desipramine binding sites in cultured bovine adrenal medullary cells"Anesth Analg. (In Press).
• [Publications] Shiraishi M: "Inhibitory effects of tramadol on catecholamine secretion via nicotinic acetylcholine receptor-ion channel in adrenal chromaffin cell"Br J Pharmacol. (In Press).