ホルモン不応性前立腺癌に対する腫瘍特異抗原増幅樹状細胞によるワクチン治療

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671557
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 橘 政昭 東京医科大学, 医学部, 教授 (70129526)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 並木 一典 東京医科大学, 医学部, 助手 (40256243) ; 伊藤 貴章 東京医科大学, 医学部, 助教授 (90223156)
• Keywords: 前立腺癌 / 腫瘍特異抗原 / 樹状細胞 / エピトープペプチド / ワクチン治療

Research Abstract

本研究の目的は強力な抗原提示能を有する抗原提示細胞(DC)を誘導し、これをepitope peptideにて刺激して腫瘍特異的CTLの誘導を計ろうとするものである。日本人に最も頻度の高い、HLA-A24に対応する前立腺癌特異抗原である前立腺膜抗原(PSMA)のepitope peptide(EP)の同定を行った。前立腺膜特異抗原(PSMA)対応HLA A-24における9種類の候補Epsをそのアミノ酸配列より選定し、PSMA発現前立腺癌細胞株LNCapにアデノウイルスベクターを用いてHLA-A24を細胞内に発現する亜型を作成した。またHLA-A24発現癌細胞株KU-19-19に同様にPSMA発現亜型細胞を作成し、これら細胞を標的に、健常者HLA-A24ボランティア末梢血リンパ球による標的細胞障害性をクロミウム放出試験により検討した。上記9候補Eps中2種類のEpsでペプチド刺激による著明な細胞障害性が認められ、一方、HLA-A24以外のリンパ球あるいはPSMA非発現細胞を標的とした検討ではこの細胞障害性は出現しなかった。さらにこれら細胞障害性は抗CD8抗体あるいは抗HLA Class I抗体の添加によりその細胞障害性は顕著に中和された。以上の結果より2種類のPSMA対応HLA A-24エピトープペプチドの同定(LYSDPADYF, NYARTEDFF)に成功した。既知のPSMA-A2および新規に同定したPSMA-A24の2種のEpsを使用したDCの有効な誘導方法の確立のため、上記標的細胞に対するCTL誘導の有無を検証した結果EP刺激による明らかな標的細胞に対する細胞障害性が観察された。以上の結果を基に、3症例のホルモン不応性進行前立腺癌症例での臨床試験を開始した。即ち、患者末梢血より単核球を抽出し、これをGM-CSF(1000 IU/ml)およびIL-4(1000 IU/ml)濃度で添加培養し樹状細胞を誘導、上記ペプチドを負荷した後2週ごとに患者皮下に摂取した。現在経過観察中であるが、病状は不変2例、minor response1例であった。

Research Products

• [Publications] 伊藤 貴章: "Expression of estrogen receptor mRNA in human prostate cancer"Eur. Urol.. 40・5. 557-563 (2001)
• [Publications] 橘 政昭: "Constitutive activation of nuclear factor - kappa B prevents TRAIL - induced apoptosis in renal cancer cells"Oncogene. 20・29. 3888-3896 (2001)
• [Publications] 橘 政昭: "Immunotherapy of bladder cancer using autologus dendritic cells pulsed with HLA-A24 - specific MAGE-3 peptide"Clin Cancer Res.. 7・1. 23-31 (2001)