ヒトリンパ球に細胞死を誘導するRCAS1抗原の基礎的解析と婦人科癌への臨床応用

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671615
• Research Institution: KYUSHU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 園田 顕三 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (30294929)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平川 俊夫 九州大学, 医学部・附属病院, 講師 (20218770) ; 小林 裕明 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (70260700) ; 加耒 恒壽 九州大学, 医療技術短期大学部, 教授 (60185717)
• Keywords: 腫瘍関連抗原 / アポトーシス / リンパ球 / 線維芽細胞 / 予後因子 / 絨毛細胞

Research Abstract

本研究では婦人科癌に高率に発現する腫瘍関連抗原RCAS1の構造、発現調節およびリンパ球の細胞死誘導機序に関する基礎的解析ならびに、婦人科癌の診断・治療への臨床応用について検討を行うことを目的としている。
これまでの基礎的解析によってRCAS1が213アミノ酸から構成される分子量40kDaのII型膜タンパクであり、エストロゲンによりその発現が増幅されること、K562細胞、正常腎細胞293細胞、T細胞、NIH3T3細胞を含めた線維芽細胞にアポトーシスを主体とした細胞死を誘導すること、およびRCAS1の発現と子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸部腺癌子宮内膜癌におけるリンパ節転移や局所浸潤を含めた臨床進行期や予後と強い相関を示すことが明らかとなった。特に子宮頸部腺癌と子宮内膜癌においてはRCAS1発現は多変量解析の結果、独立した予後因子として選択された。さらに、RCAS1は血清刺激やTPA刺激により細胞膜上で切断され(shedding、proteolytic processing)、培養液中に遊離しターゲット細胞をアポトーシスに導くこと、子宮頚癌組織および子宮内膜癌組織においてRCAS1発現変化と間質細胞であるTリンパ細胞および線維芽細胞のアポトーシスをタネル法にて解析した結果、RCAS1の発現により間質細胞であるTリンパ細胞と線維芽細胞のアポトーシスが誘起され、間質細胞の減少を主体とした腫瘍間質の変化、およびRCAS1は正常子宮頸部腺組織において細胞間接着部位に発現するという結果を得ている。これらの結果よりRCAS1は、細胞膜上に存在する分子により切断されること、腫瘍組織の間質細胞であるTリンパ細胞や線維芽細胞をアポトーシスによる細胞死へ誘導することで腫瘍細胞の浸潤・転移に有利に作用していること、細胞間接着機能を制御する分子によりRCAS1の発現が制御されていること、が推測される。また腫瘍細胞以外でもRCAS1発現による細胞間相互作用を示唆する結果を得ている。すなわち初期絨毛細胞におけるRCAS1とFas-Lの発現を検討したところ、進行流産での発現が減弱するとともにNK細胞の浸潤、活性化が亢進しており、RCAS1およびFas-Lが子宮内での母胎免疫システムを抑制することにより初期の妊娠維持機構と密接に関連することが考えられた。以上の結果を踏まえて、現在RCAS1をターゲットとした婦人科癌の治療戦略の立案を試みているところである。

Research Products

• [Publications] K Sonoda, et al.: "The clinical significance of tumor-associated antigen RCAS1 expression in the normal hyperplastic and malignant uterine endometrium"Gynecologic Oncology. 79. 424-429 (2000)
• [Publications] K Ohshima, K Sonoda, et al.: "Expression of RCAS1 and Fas-L in human trophoblasts and uterine glands during pregnancy : the possible role in immune privilege"Clinical and Experimental Immunology. 123. 481-486 (2001)
• [Publications] K Sonoda, et al.: "The clinical significance and function of tumor-associated antigen RCAS1"Proceedings : The 12^<th> Fukuoka International Symposium on Perinatal Medicine. 12. 66-69 (2001)