海綿由来アデニンジテルペン系抗腫瘍代謝産物アスマリンAの合成研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12672051
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 大場 正志 金沢大学, 薬学部, 助手 (60115219)
• Keywords: 海綿代謝産物 / アデニン / クレロダンジテルペン / アスマリン / ヒドロキシルアミン / プリン環 / アルキル化 / 抗腫瘍活性

Research Abstract

海綿より単離されたアデニンジテルペン系代謝産物アスマリンAの合成と構造決定のため,本年度はその予備実験としてアザシクロへプタン環とプリン環が縮合した新規三環性アミン体1およびそのヒドロキシルアミン体2の合成経路を確立することを目的とし,以下の研究成果を得た.
1.6-Chloropurine(3)と3-aminopropanolの反応は収率88%で6-(3-hydroxypropylamino)purineを与えたが,このもののOH基をクロル化後塩基で処理すると閉環は1位で進行(収率89%)し,7位閉環体は全く生成しなかったことから,1および2の合成には7位から6位へ閉環する方法が適当である.
2.N-BOC-3-Bromopropylamineで3をアルキル化すると7位アルキル体4(収率16%)と9位アルキル体(収率69%)が得られた.つづいて4のBOC基を除去後Et_3Nで処理すると6位で閉環が進行し,目的とする三環性アミン体1を収率63%で得ることに成功した.
3.2の合成のため酸素と窒素をそれぞれR^1とR^2で保護したN-(3-bromopropyl)hydroxylamine体5a-d(a:R^1=PhCH_2,R^2=BOC;b:R^1=PMB,R^2=Alloc;c:R^1=MOM,R^2=Alloc;d:R^1=PhCO,R^2=BOC)を合成し,3をアルキル化すると同様に7位アルキル体6a-d(収率16-20%)と9位アルキル体(収率71-78%)が得られた.つづいて6a-dの窒素上の保護基(R^2)を除去後6位で閉環することにより酸素上に各種保護基(R^1)を有する三環性ヒドロキシルアミン体7a-dを収率65-75%で得た.7a,bのPd-Cによる水素化分解はN-O結合上で進行し1を与えた.現在,7c,dからR^1の除去を検討している.
今後,7位アルキル体6の選択的合成法の開発を目指し,(1)プリン環7位でのアルキル化を優先させるため位置制御子(3位へ導入)を活用する,(2)ピリミジン誘導体へ側鎖導入後イミダゾール環を構築する,等を検討する予定である.