2001 Fiscal Year Annual Research Report
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12672065
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
高山 浩明 帝京大学, 薬学部, 教授 (00012609)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
須原 義智 帝京大学, 薬学部, 助手 (30297171)
藤島 利江 帝京大学, 薬学部, 助手 (90286980)
橘高 敦史 帝京大学, 薬学部, 助教授 (00214833)
吉田 彰宏 帝京大学, 薬学部, 助手 (10292301)
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| Keywords | A環修飾ビタミンD / ビタミンDレセプター / HL-60細胞分化誘導 / コンホメーション解析 / リガンド・レセプター複合体 / 立体選択的合成 / 構造活性相関 / 糖の利用 |
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| Research Abstract |
見出しの数字は、12年度補助金交付申請書の研究実施計画に記した項目と同じである。我々のビタミンD研究が高く評価され、その近傍の研究競争が世界的に激化してきたので、、1)狩蜂毒嚢成分の研究は一時休止した。従って、13年度の成果はない。2)i)天然ホルモン1α,25-(OH)_2D_3のA環の2位にメチル基を導入するというシンプルな構造変化で、8種のA環ジアステレオマー全てを体系的に合成し、A環のコンホメーションを含む様々な構造因子とVDR(ビタミンDレセプター)を指標とするCa代謝調節能、HL-60細胞分化誘導能などのビタミンD活性との関係を究明し、多くの重要な知見を得[12年度の論文、及び論文5]、2α-Me-1α,25-(OH)_2-D_3を創製した。その際、これら化合物のA環前駆体合成の際生じる1,3-ジオールの絶対配置を決定する新しい方法を開発したので発表した[論文1]。また、2α-メチル基のVDR結合能増強効果を分子力学計算によるドッキングスタデイにより推定した。引き続き、ii)2α位の置換基効果を嵩高さ、水素結合、柔軟性などから究明するため、2α-alkyl、2α-(ω-hydroxyalkyl)、及び2α-(ω-hydroxyalkoxy)-1α,25-(OH)_2D_3誘導体を糖から立体選択的に体系的に合成し、VDR結合能、Ca代謝調節能、HL-60細胞分化誘導能などのビタミンD活性を調べた。この中から、VDR結合能が天然ホルモンより強いものが3種発見出来た.また、VDR結合能の増強効果を分子力学計算によるドッキングスタデイにより推定した[12年度の論文、及び論文2]。iii)DeLucaらの作用分離による抗癌剤開発を目指している19-nor活性型ビタミンDのユニークな活性プロフィルと関連して、8種の5,6-trans-2-methyl-1,25-(OH)_2D_3のA環ジアステレオマーを合成し、VDR結合能とHL-60細胞分化誘導能との構造活性相関を調べた。また、VDRへのドッキングスタデイを通じて、2α-メチル基の結合能増強効果をより鮮明に明らかにした[論文3]。iv)2α-Me-1α,25-(0H)_2-D_3の側鎖を今まで知られているVDR結合能、VD活性の強い誘導体Mc-1288やKH1060の側鎖(20-epi)に代えて活性増強効果を調べた。VDR結合能は前者では相加的に12倍に達したが、後者では予想を下回る結果となった(12年度の論文、及び論文6)。v)腫瘍細胞での天然ホルモンの代謝研究により、組織依存的に3位水酸基がエピメリ化することが判った。この代謝研究を2-methylアナローグでおこなっている。(論文4)。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Katsuhiro Konno: "Determination of absolute configuration of 1,3-diols by the modified Mosher's method using their di-MTPA esters"Chirality. 14. 72-80 (2002)
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[Publications] Yoshitomo Suhara: "Efficient and versatile synthesis of novel 2α-substituted 1α,25-dihydroxy-Vitamin D_3 analogues and their docking to vitamin D receptor"J.Org.Chem.. 66. 8760-8771 (2001)
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[Publications] Toshie Fujishima: "Synthesis and biological evaluation of all A-ring stereoisomers of 5,6-trans-2-methyl-1,25-dihydroxyvitamin D_3 and their 20-epimers : Possible binding modes of potent A-ring analogues to vitamin D receptor"Chemistry&Biology. 8. 1011-1024 (2001)
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[Publications] M.Siu-Caldera: "Tissue specific metabolism of 1α,25-dihydroxy-20-epi-vitamin D_3 into new Metabolites with significant biological activity : Studies in rat Ostereosarcoma cells"J.Cell.Biochem.. 82. 599-609 (2001)
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[Publications] Hiroaki Takayama: "Systematic studies on synthesis,structural elucidation,and biological evaluation of A-ring diastereomers of 2-methyl-1α,25-dihydroxyvitamin D_3 and 20-epi-of 2-methyl-1α,25-dihydroxyvitamin D_3"Steroids. 66. 277-285 (2001)
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[Publications] Toshie Fujishima: "Highly potent cell differentiation-inducing analogues of 1α,25-dihydroxyvitamin D_3 : Synthesis and biological activity of 2-methyl-1,25-dihydroxyvitamin D_3 with side chain modifications"Bioorg.Med.Chem.. 9. 525-535 (2001)
