神経系およびレプチン・摂食調節因子を介する脳内免疫機能分子の発現制御と加齢変化

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12672103
• Research Institution: HOKKAIDO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 大熊 康修 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (20127939)
• Keywords: インターロイキン-1β / サイトカイン / 迷走神経 / レプチン / 老化促進モデルマウス / senescence accelerated mouse (SAM) / 学習記憶障害

Research Abstract

末梢の炎症反応は、中枢においてサイトカイン発現、発熱、睡眠、摂食抑制などを惹起する。これらの脳への伝達経路を検討することを目的に、脳内IL-1β発現に関与する神経系,とくに迷走神経の役割を直接の求心性神経刺激を行うことにより検討するとともに,末梢のレプチンの中枢におけるサイトカイン産生系への作用について検討した。さらに脳サイトカイン発現が加齢,学習記憶障害にいかに関与するかを,学習記憶障害を早期に自然発症する老化促進モデルマウス(SAM)を用いて検討を行い以下の知見を得た.
1)ラット頸部迷走神経を求心性に電気刺激を行ったところ,視床下部IL-1βmRNA発現の増加が認められたことから,求心性の迷走神経が,少なくとも一部は視床下部におけるIL-1βの発現に直接関与していることが明らかとなった.
2)静脈内投与レプチンが脳内でIL-1βの発現を誘導したことから、末梢性炎症反応による中枢へのシグナル伝達にレプチンも関与している可能性が示唆された。また,OB-Rb受容体を欠損するdb/dbマウスを用いた検討から,IL-1βの産生にはOb-Rbレセプター以外の受容体が重要であることが示唆された。さらにレプチンによるIL-1βの産生には、少なくともグリア細胞の関与が考えられた.
3)レプチンは求心性迷走神経を賦活化することが報告されている.そこで,静脈内投与レプチンによる脳内IL-1β産生への求心性迷走神経の関与について検討したところ,レプチンは求心性迷走神経とは独立した系で脳内IL-1β産生を誘導する可能性が示唆された.
4)脳サイトカインの加齢・学習記憶障害への関与について,SAMP8マウス脳においてIL-1β IL-6およびTNF-αの発現は10ヶ月齢の海馬で対照マウスに比べ有意な上昇が認められたことより,SAMP8における学習記憶障害にサイトカイン発現の異常が関与する可能性が示唆された.

Research Products

• [Publications] Mitsuhashi, S et al.: "Development of an assay method for activities of serinc/thrconine protein phosphatase type 2B (calcincurin) in crude extracts"Anal. Biochem.. 278(2). 192-197 (2000)
• [Publications] Onodera T et al.: "Depressive behavior and alterations in receptors for dopamine and 5-hydroxytryptamine in the brain of the senescence accelerated mouse (SAM)-P10"Jpn. J. Pharmacol.. 83(4). 312-318 (2000)
• [Publications] Nemoto T et al.: "Possible involvement of amino acid transporters on S-nitroso-cystein- induced inhibition of arachidonic acid release in PC12 cells"Neuroscience Lett.. 311(2). 117-120 (2001)
• [Publications] Miyazaki H et al.: "Expression of glial cell line-derived neurotrophic factor induced by transient forebrain ischemia in rats"Brain Res.. 922(2). 165-172 (2001)
• [Publications] Miyazaki H et al.: "Expression of Ret receptor tyrosine kinase after transient forebrain ischemia is modulated by glial cell line-derived neurotrophic factor in rat hioppocampus"Neuroscience Lett.. 318(1). 1-4 (2002)
• [Publications] Hosoi T et al.: "Subdiaphragmatic Vagotomy Fails to Inhibit Intravenous Leptin-Induced IL-1β Expression in the Hypothalamus"Am J Physiol. 282(2). R627-R631 (2002)