2001 Fiscal Year Annual Research Report

癌細胞の分化とアポトーシスを構造選択的に制御するビタミンD誘導体の開発

Research Project

Project/Area Number	12672139
Research Institution	Kobe Pharmaceutical University
Principal Investigator	岡野登志夫神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (20131542)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	鎌尾まや神戸薬科大学, 薬学部, 助手 (40299087) 津川尚子神戸薬科大学, 薬学部, 講師 (30207352) 竹内敦子神戸薬科大学, 薬学部, 講師 (80154970) 中川公恵神戸薬科大学, 薬学部, 助手 (90309435)
Keywords	活性ビタミンD誘導体 / 癌細胞 / 構造と活性 / 細胞の分化・増殖 / 遺伝子転写調節 / アポトーシス / 細胞周期 / ビタミンD受容体
Research Abstract	癌細胞の分化とアポトーシスを構造選択的に制御するビタミンD誘導体の開発を目的として、本年度はA環,側鎖,CD環に様々な構造修飾を加えた新規ビタミンDアナログを用いて、構造と活性の相関性を系統立てて検討し、以下のような研究実績を得た。 1)活性型ビタミンD_3の2位にmethyl基を導入した2-methyl誘導体の5,6位のtrans体およびその側鎖20位の異性体では、5,6-cis体の場合よりも活性が低下すること、2位methyl基の導入効果に5,6位の立体配置はあまり影響せず、1位3位の水酸基の立体配置が大きく影響することを明らかにした。 2)活性型ビタミンD_3の2位にmethyl基を導入した2-methyl誘導体の側鎖に20位を異性化し、さらに22位へのmetyl基の導入あるいは24,26,27位の伸長を組み合わせたハイブリッド型誘導体が非常に高活性であることを明らかにし、構造修飾の組み合わせが有効であることを明らかにした。 3)しかし、A環2α位にmethyl基を持ち、かつ高活性側鎖修飾構造を付加した誘導体(22-methyl型、KH1060型の2-methyl体)では、活性が相加的に増強した。 4)10-19位のメチレンを欠失した19-nor誘導体の2位にフッ素原子を導入し、さらに側鎖22位への酸素原子の導入を行った誘導体が、カルシウム作用を示さず、がん細胞に対する増殖抑制・分化誘導作用のみを有することを明らかにした。 5)2位へメチル基を導入した誘導体において、1位3位水酸基の立体配置特異的にヒト前骨髄性白血病細胞をアポトーシスか分化かに区別して誘導制御できることを見いだし、アポトーシスがCaspase活性、ミトコンドリア膜電位変化を介して誘導されていることを明らかにした。 6)22-oxa-活性型ビタミンD_3の1位3位水酸基異性体全4種を合成し、側鎖修飾体においても、1位3位水酸基の立体配置が生物活性に大きく影響することを明らかにした。さらに、16-ene構造を有する誘導体およびその3位水酸基異性体において、3位水酸基の異性化がヒト前骨髄性白血病細胞をアポトーシスに有意に誘導する構造モチーフとなることを明らかにした。

Research Products

(11 results)

All Other

All Publications (11 results)

[Publications] T.Fujishima: "Synthesis and Biological Evaluation of All A-ring Stereoisomers of 5, 6-Trans-2-methyl-1, 25-dihydroxyvitamin D_3 and Their 20-Epimers : Possible Binding Modes of Potent A-ring Analogues to Vitamin D Receptor"Chem. Biol.. 8(11). 1011-1024 (2001)
[Publications] K.Mikami: "Asymmetric Catalytic Ene-cyclization Approach to 2-Fluoro-19-nor-1, 25-dihydroxyvitamin D_3 A-ring Analog with Significant Transactivation Activity"Chirality. 13(7). 366-371 (2001)
[Publications] M.Kamao: "Isolation, Identification and Biological Activity of 24R, 25-ihydroxy-3-epi-vitamin D_3 : A Novel Metabolite of 24R, 25-Dihydroxyvitamin D_3 Produced in Rat Osteosarcoma Cells (UMR 106)"J. Nutr. Sci. Vitaminol.. 47(2). 108-115 (2001)
[Publications] S.Hatakeyama: "Synthesis and Evaluation of A-ring Diastereomers of 1α, 25-dihydroxy-22-oxavitamin D_3 (OCT)"Bioorg. Med. Chem.. 9(2). 403-415 (2001)
[Publications] T.Fujishima: "Highly Potent Cell Differentiation-inducing Analogues of 1α, 25-Dihydroxyvitami D_3 : Synthesis and Biological Activity of 2-Methyl-1, 25-dihydroxyvitarnin D_3 with Side-chain Modifications"Bioorg. Med. Chem.. 9(2). 525-535 (2001)
[Publications] H.Takayama: "Systematic Studies on Synthesis, Structural Elucidation, and Biological Evaluation of A-ring Diastereomers of 2-Methyl-1α, 25-dihydroxyvitamin D_3 and 20-Epi-2-methyl-1α, 25-dihydroxyvitamin D_3"Steroids. 66(3-5). 277-285 (2001)
[Publications] K.Nakagawa: "Differential Activities of 1α, 25-Dihydroxy-16-ene-vitamin D_3 Analogs and Their 3-Epimers on Human Promyelocytic Leukemia (HL-60) Cell Differentiation and Apoptosis"Steroids. 66(3-5). 327-337 (2001)
[Publications] 岡野登志夫: "ビタミンD Update 2001 「ビタミンD誘導体の薬理と臨床-ビタミンD誘導体」"メディカルカルチュア. 276 (2001)
[Publications] 岡野登志夫: "カルシウムと骨「ビタミンDの生理作用」"メディカルカルチュア. 420 (2001)
[Publications] 中川公恵: "カルシウムと骨「ビタミンD誘導体の生理作用」"メディカルカルチュア. 420 (2001)
[Publications] 津川尚子: "カルシウムと骨「ビタミンD代謝産物の定量法と血漿中濃度・組織分布」"メディカルカルチュア. 420 (2001)

2001 Fiscal Year Annual Research Report

癌細胞の分化とアポトーシスを構造選択的に制御するビタミンD誘導体の開発

Principal Investigator

岡野 登志夫 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (20131542)

Research Products

[Publications] T.Fujishima: "Synthesis and Biological Evaluation of All A-ring Stereoisomers of 5, 6-Trans-2-methyl-1, 25-dihydroxyvitamin D_3 and Their 20-Epimers : Possible Binding Modes of Potent A-ring Analogues to Vitamin D Receptor"Chem. Biol.. 8(11). 1011-1024 (2001)

[Publications] K.Mikami: "Asymmetric Catalytic Ene-cyclization Approach to 2-Fluoro-19-nor-1, 25-dihydroxyvitamin D_3 A-ring Analog with Significant Transactivation Activity"Chirality. 13(7). 366-371 (2001)

[Publications] M.Kamao: "Isolation, Identification and Biological Activity of 24R, 25-ihydroxy-3-epi-vitamin D_3 : A Novel Metabolite of 24R, 25-Dihydroxyvitamin D_3 Produced in Rat Osteosarcoma Cells (UMR 106)"J. Nutr. Sci. Vitaminol.. 47(2). 108-115 (2001)

[Publications] S.Hatakeyama: "Synthesis and Evaluation of A-ring Diastereomers of 1α, 25-dihydroxy-22-oxavitamin D_3 (OCT)"Bioorg. Med. Chem.. 9(2). 403-415 (2001)

[Publications] T.Fujishima: "Highly Potent Cell Differentiation-inducing Analogues of 1α, 25-Dihydroxyvitami D_3 : Synthesis and Biological Activity of 2-Methyl-1, 25-dihydroxyvitarnin D_3 with Side-chain Modifications"Bioorg. Med. Chem.. 9(2). 525-535 (2001)

[Publications] H.Takayama: "Systematic Studies on Synthesis, Structural Elucidation, and Biological Evaluation of A-ring Diastereomers of 2-Methyl-1α, 25-dihydroxyvitamin D_3 and 20-Epi-2-methyl-1α, 25-dihydroxyvitamin D_3"Steroids. 66(3-5). 277-285 (2001)

[Publications] K.Nakagawa: "Differential Activities of 1α, 25-Dihydroxy-16-ene-vitamin D_3 Analogs and Their 3-Epimers on Human Promyelocytic Leukemia (HL-60) Cell Differentiation and Apoptosis"Steroids. 66(3-5). 327-337 (2001)

[Publications] 岡野 登志夫: "ビタミンD Update 2001 「ビタミンD誘導体の薬理と臨床-ビタミンD誘導体」"メディカル カルチュア. 276 (2001)

[Publications] 岡野 登志夫: "カルシウムと骨「ビタミンDの生理作用」"メディカル カルチュア. 420 (2001)

[Publications] 中川 公恵: "カルシウムと骨「ビタミンD誘導体の生理作用」"メディカル カルチュア. 420 (2001)

[Publications] 津川 尚子: "カルシウムと骨「ビタミンD代謝産物の定量法と血漿中濃度・組織分布」"メディカル カルチュア. 420 (2001)

岡野登志夫神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (20131542)

[Publications] 岡野登志夫: "ビタミンD Update 2001 「ビタミンD誘導体の薬理と臨床-ビタミンD誘導体」"メディカルカルチュア. 276 (2001)

[Publications] 岡野登志夫: "カルシウムと骨「ビタミンDの生理作用」"メディカルカルチュア. 420 (2001)

[Publications] 中川公恵: "カルシウムと骨「ビタミンD誘導体の生理作用」"メディカルカルチュア. 420 (2001)

[Publications] 津川尚子: "カルシウムと骨「ビタミンD代謝産物の定量法と血漿中濃度・組織分布」"メディカルカルチュア. 420 (2001)