結腸の吸収機能の薬物動態学的及び細胞生物学的解析:経口徐放剤設計の最適化のために

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12672155
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 湯浅 博昭 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20191471)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井上 勝央 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 講師 (50315892) ; 林 弥生 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 講師 (00117847)
• Keywords: 結腸 / 小腸 / 担体輸送 / 初回通過代謝 / リボフラビン / グルコース / タウロコール酸 / シクロスポリン

Research Abstract

小腸の輸送系に匹敵する高い輸送活性を有するリボフラビンの担体輸送系が結腸で見出されたことを踏まえ,小腸に存在する他の各種輸送系の類似輸送系が結腸に存在する可能性を,ラットの摘出腸管組織を用いて探った.D-グルコース,タウロコール酸の各輸送系については,結腸での有意な輸送活性が認められたが,小腸の対応する輸送系及び結腸のリボフラビン輸送系の活性に比べてはるかに低いレベルであった.マルチビタミン輸送系についても輸送活性が認められたが,さらに低いレベルであった.アスコルビン酸,葉酸,ピリミジン類の各輸送系については,輸送活性は検出できなかった.したがって,結腸のリボフラビン輸送系の活性の高さは際立っており,結腸を介する経口薬物送達への応用利用という点で最も有望と考えられる.また,D-グルコース及びタウロコール酸の輸送系についても期待できると思われる.
ラットの結腸及び小腸からの循環血中へのシクロスポリンの吸収を比較検討した結果,CYP3Aによる初回通過代謝については,腸管の寄与が大きいこと及び両腸管部位がほぼ同等の代謝活性を有することが示唆された.P糖タンパク質を介する分泌輸送によって制限されている腸管膜透過性については,結腸において小腸よりも低いことが示唆された.P糖タンパク質の分布(結腸>小腸)及びCYP3Aの分布(結腸<小腸)に関するin vitro情報から,結腸においては,P糖タンパク質による吸収制限(膜透過性の低下)が強くなる一方でCYP3Aによる吸収制限(初回通過代謝)は弱くなると予想されている.CYP3Aによる代謝に関して予想と食い違った点を中心に検討の余地があるが,CYP3A及びP糖タンパク質の両者の基質となる脂溶性薬物に関しては,結腸を介する薬物送達は,P糖タンパク質活性(分布)の腸管部位差を主要因とするバイオアベイラビリティ低下を招く危険性があると考えられる.

Research Products

• [Publications] 中島亜起, 他: "ラット腸管におけるビオチン輸送担体の機能解析"薬剤学. 62・Suppl. S166 (2002)
• [Publications] 岩尾岳洋, 他: "ラット小腸におけるニフェジピンの初回通過代謝"薬剤学. 62・Suppl. S181 (2002)
• [Publications] 鎌倉康隆, 他: "ラット腸管からのシクロスポリンのバイオアベイラビリティーの投与部位差"薬剤学. 62・Suppl. S242 (2002)
• [Publications] Iwao, T.et al.: "Metabolic extraction of nifedipine during absorption from the rat small intestine"Drug Metab. Pharmacokin.. 17・6. 546-553 (2002)
• [Publications] Tomei, S.et al.: "Search for carrier-mediated transport systems in the rat colon"Biol. Pharm. Bull.. 26・2. 274-277 (2003)
• [Publications] Tomei, S. et al.: "Kinetic characterization of carrier-mediated transport systems for D-glucose and taurocholate in the everted sacs of the rat colon"Biol. Pharm. Bull.. (in press).