高血糖による血管リモデリング修飾機構におけるアルドース還元酵素の関与

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12672209
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 東 洋 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教授 (20134736)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 尾林 聡 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (10262180) ; 辻井 俊彦 獨協医科大学, 医学部, 助教授 (90217307)
• Keywords: 高血糖 / 内因性NOS阻害物質 / aldose reductase inhibitor (ARI) / 内膜肥厚 / 内膜剥離術 / endothelin-1 / alloxan / polyol pathway

Research Abstract

糖尿病によって、内因性NOS阻害物質(L-NMMAおよびADMA)の内皮細胞内濃度の上昇とL-arginine濃度の低下を来し、NO産生減少、ひいては血管壁endothelin-1含量増加を招き肥厚性血管病変を増悪するが、これらの変化とaldose reductaseとの関わりについて本年度は検討した。10週齢の日本白色在来種雄性ウサギを以下に示す4群に分け各種実験に供した。
第1群:正常血糖群+生理食塩水
第2群:正常血糖群+Aldose reductase inhibitor(ARI),SNK860(3mg/kg/day,p.o.)
第3群:Alloxan誘発高血糖群+生理食塩水
第4群:Alloxan誘発高血糖群+Aldose reductase inhibitor(ARI), SNK860(3mg/kg/day,p.o.)
Alloxanまたは生理食塩水1回静注11週後にARIを飲料水として投与を開始した。1週後、右頸動脈の内皮細胞剥離術を施行した。さらに、4週経過後、全動物を屠殺し、以下に示すparametersについて4群間で比較した。(1)内膜肥厚の程度(Intima/Meda ratio)、(2)頸動脈における内皮依存性cGMP産生、(3)頸動脈内皮細胞中L-arginine/(L-NMMA+ADMA)ratio、(4)頸動脈壁endothelin-1含量、(5)腹部大動脈内皮細胞中AR活性ならびにsorbitol含量。その結果、以下のことが明らかにされた。(1)内皮細胞剥離後惹起される内膜肥厚は高血糖によって増悪したが、ARIによって著明に抑制された。(2)肥厚血管での内皮依存性cGMP産生減少が高血糖によって促進されたが、ARIはこの促進を阻止する傾向を示した。(3)肥厚血管内皮細胞中L-arginine/(L-NMMA+ADMA)ratioの低下は高血糖によって促進され、ARIはこの促進を阻止した。(4)肥厚血管壁中endothelin-1含量蓄積は高血糖によって促進されたが、ARIはこの促進に対して抑制傾向を示した。(5)腹部大動脈内皮細胞中sorbitol含量は高血糖によって著明に増加したが、ARIによって正常値以下に低下していた。一方、AR活性には4群間で差はなかった。

Research Products

• [Publications] Suzuki H,Tamaoki S,Goto M & Azuma H: "Role of iNOS during the course of neointimal formation in the rabbit carotid artery after endothelial denudation."Japanese Journal of Pharmacology. 82(SuppL I). 52P (2000)
• [Publications] Goto M,Masuda H & Azuma H: "ET-1 augments the inhibition of NO generation with L-NMMA in rabbit arterial strips by increasing L-NMMAuptake"Japanese Journal of Pharmacology. 82(SuppL I). 63P (2000)
• [Publications] Beppu M,Obayashi S,Aso T,Goto M & Azuma H: "Active role of decreased NO production for increase in ET-1 and occurrence of atherosclerosis in human uterine arteries."Japanese Journal of Pharmacology. 82(SuppL I). 191P (2000)
• [Publications] Goto M,Yamauchi Y & Azuma H: "Accelerated intimal hyperplasia with hyperglycemia and its modification by an aldose reductase inhibitror"Japanese Journal of Pharmacology. 82(SuppL I)(in Press). (2001)