低分子量G蛋白質Rho-Rho Konaseを介した細胞内情報伝達機構の解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12680648
• Research Institution: Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Diseases
• Principal Investigator: 伊藤 和幸 大阪府立成人病センター研究所, 部長 (20301806)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉岡 潔子 大阪府立成人病センター研究所, 主任研究員 (40342993)
• Keywords: Rho / Rho kinase (ROCK) / BMP / 骨形成 / コラーゲン / stromal cell / ケモカイン / リンパ球

Research Abstract

1.Rho-Rho kinase系の未分化間葉系細胞の骨芽細胞への分化に及ぼす作用
平成12年度の研究結果から、ROCK阻害薬が宿主の骨代謝に殆ど影響することなく、BMP-2により誘導される異所性骨形成を亢進することが明らかとなった。培養細胞を用いた実験から、ROCKが、骨芽細胞のBMP-4発現、骨形成を負に制御することが明らかとなり、ROCK阻害薬はその抑制を解除することにより骨形成を促進することが示唆された(発表論文1)。さらに、骨形成に関する他の細胞内シグナルを解析したところ、MEK-MAP kinase系も骨芽細胞を負に制御していることが、特異的なMEK1阻害薬(PD98059,U0126)が骨形成促進作用を有すること、MEK1のcDNAのC2C12細胞への発現実験などから明らかとなった。さらに臨床応用に向けて、阻害薬の投与方法などを検討したい。
2.Rho-Rho kinase系のケモカイン刺激リンパ球遊走に関する作用
スペインのマドリード大学の免疫グループとの共同研究で、Rho-Rho kinase系が、腫瘍細胞のみならず、ケモカイン(SDF-1alpha)によりCXCR4レセプターを介して誘導されるリンパ球の遊走運動に、細胞骨格蛋白アクトミオシン系及び微小管のダイナミクスを制御することで関与している事が明らかとなった(発表論文3)。免疫や炎症における細胞運動にもRho-Rho kinase系が重要な役割をすることが明らかとなり、臨床応用が期待される。

Research Products

• [Publications] Itoh, K., Yoshioka, K., Nakase, T., Yoshikawa H.: "Stimulation of Bone Formation by Rho-associated Kinase Inhibitor"J.Bone Miner.Res.. 16. 235 (2001)
• [Publications] Itoh, K., Yoshioka, K, Takagi, Y., Uehata, M.: "An Essential Role for LIM-Kinase in Breast Cancer Cell Invasion and Bone Metastasis"J.Bone Miner.Metab.. 19. 33 (2001)
• [Publications] Manzanares, MV., Cabrero JR., Rey, M., Martinez, MP., Ursa, A., Itoh, K., Madrid, FS.: "A role for the Rho-p160Rho coiled-coil kinase axis in the chemokine stromal cell-derived factor-1α-induced lymphocyte actomyosin and microtubular organization and chemotaxis"J.Immunology. 168. 400-410 (2002)
• [Publications] Naka, M., Araki, N., Nakanishi, H., Itoh, K., Mano, M., Ishiguro, S., Brujin, DR., Myoui, A., Ueda, T., Yoshikawa, K.: "Expression of SSX genes in human osteosarcomas"Int.J.Cancer. 98. 640-642 (2002)