神経細胞体及び軸索に蓄積したニューロフィラメントと神経変性疾患の関係

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12680741
• Research Institution: College of Nutrition, Koshien University
• Principal Investigator: 後藤 隆洋 甲子園大学, 栄養学部, 教授 (20135693)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 内山 安男 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10049091)
• Keywords: ニューロフィラメント遺伝子操作マウス / NF-Lノックアウトマウス / NF-Mノックアウトマウス / NF-Hノックアウトマウス / NF-MC末端欠損ノックインマウス / NF-HC末端欠損ノックインマウス / NF-M, NF-H両C末端欠損ノックインマウス / 軸索機脳障害

Research Abstract

多くの神経変性疾患、老化及び遺伝子操作で変異SOD1を発現したりニューロフィラメント(NF)蛋白が過剰発現したトランスジェニックマウスで神経細胞体や軸索にNFが蓄積することが報告されているが、その根本的な原因がNFの遺伝子の変異にあるかどうかを解析する一環として、本研究では米国の大学とも共同してNFを構成する各サブユニット蛋白の遺伝子のノックアウトマウスを作製し、神経細胞にどのような変化が生じるかを微細形態学的に検討した。また他の中間径フィラメントには存在せずNFにのみに出現するクロスブリッジの機能的意義あるいはNFの蓄積との関係について、クロスブリッジが存在しないと神経細胞内どのようなNFの構築になりまた神経細胞にどのように影響するかを検討するために、NF-M、NF-H及び両蛋白のC末端領域が発現しないようにそれぞれの変異NFサブユニット遺伝子が発現するノックインマウスの神経細胞を解析した。その結果、いずれのNF遺伝子操作マウスでも神経細胞体にはNFの蓄積が見られなかったが、1)NF-LノックアウトマウスではNFが形成されず軸索径が小さくなるが、微小管が増加しNFの機能を補うことが示唆され、またミトコンドリアが増加し軸索変性を抑制している可能性が考えられる。2)NF-MノックアウトマウスではNFLも減少する傾向にあり、フィラメントが減少して配列が不規則になり、微小管が目立つ傾向にある。3)NF-HノックアウトマウスではNFMが増加し、末梢神経ではチュブリン及び微小管が増加する。4)NF-MのC末端除去マウスではクロスブリッジが多少減少する傾向があるが、フィラメントの配列にはぼとんど影響がみられない。5)NF-HのC末端除去マウスではクロスブリッジがかなり減少しフィラメント同士が極めて接近する傾向にある。6)NFMとNFHのC末同時除去マウスでは軸索径が小さくなり、髄鞘が不規則に肥大し、フィラメントにはクロスブリッジが全く形成されず、その配列は極めて不規則で軸索細胞質には膜性小器官が蓄積する傾向にあり軸索機能障害が示唆される。

Research Products

• [Publications] Gotow, T.: "Neuro-filaments in health and disease"Medical Electron Microscopy. 33. 173-199 (2000)
• [Publications] Linden, M.: "Effects of desmin geneknockout on mice heart mitochondria"Journal of Bionergetics and Biomembranes. 33. 333-341 (2001)